藥物化學/抗癌藥/mTOR 抑制劑

mTOR

• mTOR 全名叫 "mammalian target of rapamycin"，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶
• 被活化時，mTOR 會磷酸化激酶，最後導致細胞合成會促進生長的蛋白質（包括 VEGF）

Raptomycin(Sirolimus)

• 來自細菌 Stremtomyces hygroscopic
• 核准用於器官移植後避免排斥反應的免疫抑制劑

• 不直接與 mTOR 結合
• 反而是與一種FK-506 家族中的 immunophilin，叫 FKBP-12(又稱 KF506-binding protein) ，接著這個復合物結合於 mTOR 上一個鄰近 kinase domain 的地方，形成由三元複合物，Raptomycin 像三明治般夾在兩個蛋白質之間，避免 mTOR 與他的激酶作用
• FKBP-12 亦可以與 TGF-β 受體的 GS domain，進而抑制 TGF-β 受體

• 與 FKBP12 上的 Tyr, Phe 和 Trp 形成凡德瓦爾力，與 Asp 和 Tyr 形成氫鍵
• 92% 的結構都埋入於 mTOR domains 中，只有 O13、C-40 和 C-41 暴露在外
• 因此日後藥物開發針對於 O13，以提升藥物水溶性

代表藥物

• Temsirolimus
• Everolimus