药物化学/抗癌药/mTOR 抑制剂

mTOR

• mTOR 全名叫 "mammalian target of rapamycin"，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶
• 被活化时，mTOR 会磷酸化激酶，最后导致细胞合成会促进生长的蛋白质（包括 VEGF）

Raptomycin(Sirolimus)

• 来自细菌 Stremtomyces hygroscopic
• 核准用于器官移植后避免排斥反应的免疫抑制剂

• 不直接与 mTOR 结合
• 反而是与一种FK-506 家族中的 immunophilin，叫 FKBP-12(又称 KF506-binding protein) ，接着这个复合物结合于 mTOR 上一个邻近 kinase domain 的地方，形成由三元复合物，Raptomycin 像三明治般夹在两个蛋白质之间，避免 mTOR 与他的激酶作用
• FKBP-12 亦可以与 TGF-β 受体的 GS domain，进而抑制 TGF-β 受体

• 与 FKBP12 上的 Tyr, Phe 和 Trp 形成凡德瓦尔力，与 Asp 和 Tyr 形成氢键
• 92% 的结构都埋入于 mTOR domains 中，只有 O13、C-40 和 C-41 暴露在外
• 因此日后药物开发针对于 O13，以提升药物水溶性

代表药物

• Temsirolimus
• Everolimus