藥物化學/抗癌藥/VEGFR激酶抑制劑/Sorafenib

藥物結構

藥物機轉

• pyridine 的氮是非離子化
• methylamide 的 NH 與 hinge region 上 Cys919 的羰基形成氫鍵
• trifluoromethylphenyl 落在疏水性 pocket
• urea 扮演 anchor 角色，就像 imatinib 的 amide，與多個氨基酸形成氫鍵，包括 Asp1046 和 Glutamate

藥物發現

• 高效率篩選 200,000 個化合物，尋找可以抑制 Raf-1 kinase（又稱 c-Raf），找到一個帶有尿素基團的化合物 I
• 接上各個取代基做研究，發現在苯環對位接上甲基，可以讓活性提高 10 倍
• 之後不管合成出多少個衍生物，在活性上都沒有改善
• 因此藥物化學家開始嘗試改變任何一個環或取代基，使用平行和乘法，產生 1000 個類似物
• 發現化合物 IV，相比化合物 II，活性有稍微提升
• 做 SAR 研究，初步認為 phenoxy 和 isoxazole 可能對活性提升都沒有好處
  • 化合物 III 有 phenoxy，化合物 VI 有 isoxazole，這兩個化合物活性都沒化合物 I 好
• 化合物 IV 作為新的先導化合物，以 pyridine 取代苯環，生成化合物 V，結果活性提升五倍，且水溶解度和 cLogP 也有改善
• 最後優化出 Sorafenib，活性比原本的先導化合物高 1000 倍

交互作用

抑制 CYP3A4, 2D6, 2B6, 2C19 和 2C8

藥物代謝

9~16% 藥物被 CYP3A4 N 氧化代謝，代謝物與原要活性相當，之後接上葡萄糖醛酸