药物化学/抗癌药/VEGFR激酶抑制剂/Sorafenib

药物结构

药物机转

• pyridine 的氮是非离子化
• methylamide 的 NH 与 hinge region 上 Cys919 的羰基形成氢键
• trifluoromethylphenyl 落在疏水性 pocket
• urea 扮演 anchor 角色，就像 imatinib 的 amide，与多个氨基酸形成氢键，包括 Asp1046 和 Glutamate

药物发现

• 高效率筛选 200,000 个化合物，寻找可以抑制 Raf-1 kinase（又称 c-Raf），找到一个带有尿素基团的化合物 I
• 接上各个取代基做研究，发现在苯环对位接上甲基，可以让活性提高 10 倍
• 之后不管合成出多少个衍生物，在活性上都没有改善
• 因此药物化学家开始尝试改变任何一个环或取代基，使用平行和乘法，产生 1000 个类似物
• 发现化合物 IV，相比化合物 II，活性有稍微提升
• 做 SAR 研究，初步认为 phenoxy 和 isoxazole 可能对活性提升都没有好处
  • 化合物 III 有 phenoxy，化合物 VI 有 isoxazole，这两个化合物活性都没化合物 I 好
• 化合物 IV 作为新的先导化合物，以 pyridine 取代苯环，生成化合物 V，结果活性提升五倍，且水溶解度和 cLogP 也有改善
• 最后优化出 Sorafenib，活性比原本的先导化合物高 1000 倍

交互作用

抑制 CYP3A4, 2D6, 2B6, 2C19 和 2C8

药物代谢

9~16% 药物被 CYP3A4 N 氧化代谢，代谢物与原要活性相当，之后接上葡萄糖醛酸