药理学/化疗药物的不良反应

常见与急性毒性

血液毒性

对骨髓的影响

• 红血球寿命 120 天；血小板 10 天；颗粒细胞则约 6 到 8 小时
• 通常要使用数次化疗疗程后，才会逐渐出现贫血
• 因为颗粒细胞寿命比血小板短，所以使用化疗后，会先出现颗粒细胞减少症。再出现血小板减少症
• 可透过减少剂量、推迟治疗直到恢复，或服用白血球生长激素（CSFs）以减少或消除此副作用

骨髓抑制

• 以下四点为会影响化疗药物带来骨髓抑制程度的因子
  • 通常年轻人比老年人更能忍受骨髓抑制带来的副作用，因为年轻人有比较多的骨髓细胞和比较少的骨髓脂肪
  • 有些疾病，像是白血病和淋巴癌，会直接影响骨髓，使骨髓无法产生正常的造血细胞，可能会加重化疗药物带来的骨髓抑制副作用
  • 患者过去接受的化疗、放射性疗法都会影响现在服用的化疗药物带来的不良反应
  • 患者的肝与肾能否正常代谢与排泄化疗药物
• 患者的白血球与血小板计数会在开始使用化疗药物后 5 到 7 天开始往下掉，并在 7 到 10 天到底并在 14 到 26 天开始恢复
• 对细胞周期有专一性的化疗药物（像是 vinca 生物碱和抗代谢药物），其血球减少症发作速度快，但恢复速度比对细胞周期无专一性的化疗药物（像是烷化剂和 anthracycline）快
• Nitrosoureas、Mitomycin 和 Mechlorethamine 使用后 4 到 6 周会出现严重又延迟的使嗜中性白血球计数低下
• Nitrosoureas、Mitomycin 和 Mechlorethamine 会使嗜中性白血球计数跌下，并创造两个底部；第一个底部在（conventional time expected for phase-nonspecific agents），第二个底部在使用后 4 到 6 周
• 因此含有 Nitrosoureas、Mitomycin 或 Mechlorethamine 的化疗组合，通常一个疗程 6 周，以避免第二个底部
• 大部分会有骨髓抑制的化疗组合，通常疗程 3 到 4 周

避免嗜中性白血球低下

• 减少所有后续疗程中每种药物的剂量（通常减少25％），但须考虑剂量减少带来药物疗效的问题
• 使用 CSFs

学名	简介	建议初始剂量
Filgrastim	G-CSF	每日一次皮下注射 5 μg/kg/天
Sargramostim	GM-CSF	每日一次皮下注射 250 μg/m2/day
Prefilgrastim	Pegylated long-acting form of Filgrastim（减少注射次数）	每次疗程注射一次，每次皮下注射 6 mg（不论体重多少）

• • 因为市面上Filgrastim 只有 300 μg 和 480 μg 两种产品，因此对于成人患者体重低于 75 kg，则使用 300 μg；体重大于 75 kg 则使用 480 μg
  • Sargramostim 因市面上有不同剂量的产品，因此施打剂量视产品订。通常超过 60 kg 者接受 500 μg，少于 60 kg 者接受 250 μg
  • 建议在"底"之后持续使用 Filgrastim 或 Sargramostim，直到嗜中性白血球计数超过 10,000 cells/μL，因为临床发现停用 CSF 后，嗜中性白血球计数会跌约 50%
  • 当嗜中性白血球计数低于 500~1000 cells/μL 时，患者有高细菌感染风险，因此临床上大多是在“底”之后，嗜中性白血球计数到达 2000~4000 cells/μL 时停用 CSF（减少治疗天数和成本）

治疗低嗜中性白血球病人合并发烧

• 嗜中性白血球低下的持续时间与患者预后有关
• 因此 CSFs 在这里的角色是缩短嗜中性白血球低下的持续时间
• ASCO 治疗指引中目前未支持对于低嗜中性白血球病人合并发烧常规使用 CSFs，只有建议对于有高恶化风险（如 > 65 岁、肺炎、真菌感染、低血压和败血症症候群、无法控制的原发性疾病）且有低嗜中性白血球病人合并发烧者使用 CSFs 有益处

皮肤毒性

包括掉发、色素沉淀、放射线回忆反应（radiation recall）、光敏性、指甲变化、手足症候群、痤疮样皮疹和过敏反应，以及外渗

刺激与起泡反应

会造成起泡的药物				会造成刺激的药物
Dactinomycin	Daunorubicin	Doxorubicin	Idarubicin	Carmustine	Cisplatin	Dacarbazine	Vinorelbine
Mechlorethamine	Mitomycin	Epirubicin	Streptozocin	Cyclophosphamide	Etoposide	Mitoxantrone	Melphalan
Vinblastine	Vincristine1	Paclitaxel	Oxaliplatin	Vindesine	Teniposide

• 老年人和虚弱患者、频繁做静脉穿刺和以刺激性化疗药治疗者、静脉压提高、过去有对注射部位做放疗、近期对相同的静脉做静脉穿刺、注射部位在关节位置等都会提高外渗风险
• 如发生化疗药物外渗：

1. 立即停止输注，但不移除针头¹（Any drug remaining in the tubing or needle, as well as the infiltrated area, should be aspirated.）
2. 立即联络医师
3. 对渗透部位，用外渗的静脉注射针头灌输解毒剂
4. 移除针头
5. 冰敷（使血管收缩），最初 24-48 小时抬高四肢（如果是 vinca 或 podophyllotoxin，使用热敷以让血管扩张，增加药物分布和吸收，因而立即降低外渗部位的药物浓度）
6. 在患者病历中记录药物、估算外渗体积，以及治疗方式
7. 5-7 天中频繁检查外渗部位
8. 尽早咨询外科医生，以便外科医生定期检查该部位，如果开始溃疡，外科医生可以迅速评估是否需要进行外科清创术或切除术

外渗时建议使用的解毒剂

化疗药物	解毒剂	用法
Cisplatina	1/6 M sodium thiosulfate 溶液	将 4 mL 10% sodium thiosulfate 与 6 mL 注射用无菌水混合 每 1 mg mechlorethamine 或 100 mg cisplatin 外渗，注射 2 mL
Oxaliplatin
Mechlorethamine
Mitomycin C	Dimethyl sulfide 99%(w/v)	每 6 小时对外渗部位使用 1-2 mL，持续 14 天 allow to air dry; do not cover
Anthracyclines	冰敷	第一天立即冰敷 30-60 分钟
Doxorubicin	Dexrazoxane2	每日一次，共三天 第一剂量应在外渗后 6 小时内给予 第一天：IV 1000 mg/m2；第二天：IV 1000 mg/m2；第三天：IV 500 mg/m2 3
Daunorubicin
Vinca 生物碱	热敷1	热敷 30-60 分钟，接着每 15 分钟换一次，持续一天
Vinblastine	Hyaluronidase1	在外渗部位注射 150 单位
Vincristine
Epipodophyllotoxinsa	热敷	冰敷 30-60 分钟，接着每 15 分钟换一次，持续一天
Etposide	Hyaluronidase	在外渗部位注射 150 单位
Taxanes	冰敷	每 6 小时冰敷 30-60 分钟，持续一天
Docetaxel	Hyaluronidase	在外渗部位注射 150 单位
Paclitaxel
a：只对大体积外渗（一半剂量或是超过疗程总剂量）

• 大部分解毒剂只建立在观察少数人或是动物实验，因此其疗效根据性不大
• 有些解毒剂建议可能还会加重组织受伤（例如 doxorubicin 解毒剂 sodium bicarbonate）
• Dexrazoxane 是铁螯合剂，有证据可以保护 anthracycline 引起的心毒性
  • Dexrazoxane 不良反应包括骨髓抑制、肝功能指数增加和注射部位疼痛
  • 因此核准用于 anthracycline 外渗

特别的不良反应

备注

• 1：108 年第一次药师国考，调剂学与临床药学第 39 题
• 2：108 年第一次药师国考，调剂学与临床药学第 74 题
• 3：108 年第一次药师国考，调剂学与临床药学第 75 题