歷史背景
編輯- 在 1960 年代，沒有 X 射線繞射法、分子模擬和基因工程等現代科技
- 在那年代，還沒確定有 H2受體存在（更別說將該受體分離出來）
- 體外試驗發現，組織胺雖能刺激胃酸分泌，但傳統的抗組織胺卻無法抑制胃酸分泌
- 承上，因此很多研究者認為胃壁細胞上沒有組織胺受體，組織胺能刺激胃酸分泌被解釋為巧合地啟動胃泌素或膽鹼性受體
- 研究員亦認為，即便胃壁細胞上面有組織胺受體，但阻斷組織胺受體造成的效果很小
- 1964 年時，抗潰瘍藥物的研發方向走向比較可能成功的道路：阻斷胃泌素，使很多研究團隊在這領域上積極投入
然而，SmithKline 和 French （SKF）公司卻沒有跟著大家的風潮，冒著風險和經濟壓力下，堅持朝向抗組織胺的道路。在當時的實驗發現，傳統的抗組織胺藥物沒辦法抑制當時已知組織胺所有的生理活性，例如無法抑制組織胺引起的血管鬆弛作用，因此 SKF 團隊大膽假設有兩個不同的組織胺受體亞型，這假設也暗示著，1960 年代早期所使用的傳統組織胺藥物已經可以選擇性地抑制 H1受體，而不會抑制另一個假想受體卻與胃酸分泌有關（H2受體）。
雖然這假設很合理，卻在當時仍沒有已知的拮抗劑作用在假想受體上
尋找一個先導化合物
編輯Histamine
編輯計畫一開始，SKF 團隊就有一個明顯的問題，他們有假設卻沒有先導化合物，那麼只能先從天然受質-組織胺開始。如果假想受體存在，那麼組織胺一定能與這受體互相鍵結，然後改變組織胺的結構，使其能被組織胺受體鎖辨識，但鍵結方式為拮抗劑而非作用劑，因此，一開始便對組織胺做構校關係研究，參見組織胺受體
4-Methylhistamine
編輯當我們對組織胺的構效關係了解清楚後，現在就便設計一個可以被 H2受體辨認但不會活化他的分子，也就是說將一個作為促進劑的組織胺做成拮抗劑。
所以 SKF 團隊尋找在其他藥物領域中，作用劑與拮抗劑在構造上的不同，然後嘗試將這樣的變化應用在組織胺身上，測試是否能刺激或抑制胃酸分泌。
將一個芳香環加入正腎上腺素中，是一個成功設計出腎上腺素拮抗劑的方法，同樣的策略應用在組織胺上，得到如圖的類似物，可惜，這些化合物沒有一個具有拮抗劑作用
pyridin-2-yl)ethan-1-amine.svg)
在開發出膽鹼性藥物的案例中，加入非極性或親脂性取代，應用於組織胺中，卻也無一化合物具有拮抗作用。然而，卻得到一個有趣的東西：4-methylhistamine
在測試實驗中，發現它可以刺激胃酸分泌，但對於其他組織胺的生理活性實驗，都顯得活性較弱，究竟是怎麼發生的。
研究團隊認為 4-methylhistamine 具有兩種構型（如圖），其中構型 I 不存在，因為甲基造成較大的立體障礙，因此團隊認為，假想受體需要像 II 構型，而 H1需要的是像 I 構型
除了這結果外，SKF 團隊對於假想受體拮抗劑的研究毫無進展，至此總共合成200多個化合物，但沒有一個顯示或暗示任何拮抗劑作用