药物化学/抗组织胺与抗溃疡药/H2 抗组织胺药物/Cimetidine 的发展

历史背景

• 在 1960 年代，没有 X 射线衍射法、分子模拟和基因工程等现代科技
• 在那年代，还没确定有 H₂受体存在（更别说将该受体分离出来）
• 体外试验发现，组织胺虽能刺激胃酸分泌，但传统的抗组织胺却无法抑制胃酸分泌
• 承上，因此很多研究者认为胃壁细胞上没有组织胺受体，组织胺能刺激胃酸分泌被解释为巧合地启动胃泌素或胆碱性受体
• 研究员亦认为，即便胃壁细胞上面有组织胺受体，但阻断组织胺受体造成的效果很小
• 1964 年时，抗溃疡药物的研发方向走向比较可能成功的道路：阻断胃泌素，使很多研究团队在这领域上积极投入

然而，SmithKline 和 French （SKF）公司却没有跟着大家的风潮，冒着风险和经济压力下，坚持朝向抗组织胺的道路。在当时的实验发现，传统的抗组织胺药物没办法抑制当时已知组织胺所有的生理活性，例如无法抑制组织胺引起的血管松弛作用，因此 SKF 团队大胆假设有两个不同的组织胺受体亚型，这假设也暗示著，1960 年代早期所使用的传统组织胺药物已经可以选择性地抑制 H₁受体，而不会抑制另一个假想受体却与胃酸分泌有关（H₂受体）。

虽然这假设很合理，却在当时仍没有已知的拮抗剂作用在假想受体上

寻找一个先导化合物

Histamine

计划一开始，SKF 团队就有一个明显的问题，他们有假设却没有先导化合物，那么只能先从天然受质-组织胺开始。如果假想受体存在，那么组织胺一定能与这受体互相键结，然后改变组织胺的结构，使其能被组织胺受体锁辨识，但键结方式为拮抗剂而非作用剂，因此，一开始便对组织胺做构校关系研究，参见组织胺受体

4-Methylhistamine

当我们对组织胺的构效关系了解清楚后，现在就便设计一个可以被 H₂受体辨认但不会活化他的分子，也就是说将一个作为促进剂的组织胺做成拮抗剂。

所以 SKF 团队寻找在其他药物领域中，作用剂与拮抗剂在构造上的不同，然后尝试将这样的变化应用在组织胺身上，测试是否能刺激或抑制胃酸分泌。

将一个芳香环加入正肾上腺素中，是一个成功设计出肾上腺素拮抗剂的方法，同样的策略应用在组织胺上，得到如图的类似物，可惜，这些化合物没有一个具有拮抗剂作用

在开发出胆碱性药物的案例中，加入非极性或亲脂性取代，应用于组织胺中，却也无一化合物具有拮抗作用。然而，却得到一个有趣的东西：4-methylhistamine

在测试实验中，发现它可以刺激胃酸分泌，但对于其他组织胺的生理活性实验，都显得活性较弱，究竟是怎么发生的。

研究团队认为 4-methylhistamine 具有两种构型（如图），其中构型 I 不存在，因为甲基造成较大的立体障碍，因此团队认为，假想受体需要像 II 构型，而 H₁需要的是像 I 构型

除了这结果外，SKF 团队对于假想受体拮抗剂的研究毫无进展，至此总共合成200多个化合物，但没有一个显示或暗示任何拮抗剂作用