生物化學與分子生物學/糖原的合成與分解

糖代謝 - 糖的攝取與利用 - 糖的無氧氧化 - 糖的有氧氧化 - 磷酸戊糖途徑 - 糖原的合成與分解 - 糖異生 - 葡萄糖的其他代謝途徑 - 血糖及其調節
攝入的糖類除滿足供能外，大部分轉變成脂肪（甘油三酯）儲存於脂肪組織，還有一小部分用於合成糖原。糖原(glycogen)是葡萄糖的多聚體，是動物體內糖的儲存形式。糖原分子呈多分支狀，其葡萄糖單位主要以α-1,4-糖苷鍵連接，只有分支點形成α-1,6-糖苷鍵。糖原具有一個還原性末端和 多個非還原性末端。在糖原的合成與分解過程中，葡萄糖單位的增減均發生在非還原性末端。
糖原作為葡萄糖儲備的意義在於，當機體需要葡萄糖時可以迅速動用糖原以供急需， 而動用脂肪的速度則較慢。 糖原主要儲存於肝和骨骼肌，但肝糖原和肌糖原的生理意義不同。肝糖原是血糖的重要來源，這對於一些依賴葡萄糖供能的組織（如腦、紅細胞等）尤為重要。而肌糖原則主要為肌收縮提供急需的能量。

糖原合成是將葡萄糖連接成多聚體

糖原合成(glycogenesis)是指由葡萄糖生成糖原的過程，主要發生在肝和骨骼肌。糖原合成時，葡萄糖先活化，再連接形成直鏈和支鏈。

葡萄糖活化為尿苷二磷酸葡萄糖

糖原合成起始於糖酵解的中間產物葡糖-6-磷酸。首先，葡糖-6-磷酸變構生成葡糖-1-磷酸。後者再與尿苷三磷酸(UTP)反應生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)和焦磷酸。此反應可逆，由UDPG焦磷酸化酶(UDPG pyrophosphorylase)催化。但由於焦磷酸在體內迅速被焦磷酸酶水解，故實際上反應向生成UDPG的方向進行。體內許多合成代謝反應都伴有副產物焦磷酸生成，因此焦磷酸水解有利於合成代謝的進行。UDPG可看作「活性葡萄糖」，在體內充當葡萄糖供體。

糖原合成的起始需要引物

如果細胞內糖原已耗盡而需要重新合成時，不能以游離葡萄糖作為起始分子來接受 UDPG 的葡萄糖基，只能以糖原蛋白(glycogenin) 作為最初的葡萄糖基受體而起始糖原的合成。糖原蛋白是一種蛋白酪氨酸-葡糖基轉移酶，可對自身進行糖基化修飾，將 UDPG 分子的葡萄糖基連接到自身的酪氨酸殘基上。隨後，糖原蛋白繼續催化糖鏈初步延伸，由第一個結合到糖原蛋白上的葡萄糖分子接受下一個 UDPG 的葡萄糖基，形成第一個α-1,4-糖昔鍵。這樣的延伸反應持續進行，直至形成與糖原蛋白相連接的八糖單位，即成為糖原合成的初始引物。

UDPG中的葡萄糖基連接形成直鏈和支鏈

在糖原引物基礎上的糖鏈進一步延伸則由糖原合酶(glycogen synthase) 所催化。在糖原合酶作用下，UDPG 的葡萄糖基轉移到糖原引物的非還原性末端，形成α-1,4-糖苷鍵，此反應不可逆。糖原合酶是糖原合成過程中的關鍵酶，它只能使糖鏈不斷延長，但不能形成分支。
當糖鏈長度達到至少11個葡萄糖基時，分支酶(branchingenzyme)從該糖鏈的非還原末端將約6～7個葡萄糖基轉移到鄰近的糖鏈上，以α-1,6-糖苷鍵相接，從而形成分支。分支的形成 不僅可增加糖原的水溶性，更重要的是可增加非還原性末端的數量，以便磷酸化酶迅速分解糖原。

糖原合成是耗能過程

葡萄糖單位活化時，生成葡糖-6-磷酸需消耗1個 ATP ,焦磷酸水解成2分子磷酸時又損失1個高能磷酸鍵，共消耗2個 ATP。糖原合酶催化反應時，生成的 UDP 必須利用 ATP 重新生成 UTP , 即 ATP 的高能磷酸鍵轉移給了 UTP ,故並無高能磷酸鍵的損失。綜上，糖原分子每延長1個葡萄糖基，需消耗2個 ATP。

糖原分解是從非還原性末端進行磷酸解

糖原分解(glycogenolysis)是指糖原分解為葡糖-1-磷酸而被機體利用的過程，它不是糖原合成的逆反應。糖原首先解聚為葡萄糖單體，以葡糖-1-磷酸為主，也有少量游離葡萄糖。肝糖原和肌糖原的解聚過程一樣，釋出的主要產物葡糖-1-磷酸可轉變為葡糖-6-磷酸，但肝和肌組織對葡糖-6-磷酸的後續利用則完全不同。

糖原磷酸化酶分解α-1,4-糖苷鍵釋出葡糖-1-磷酸

糖原分解的第一步是從糖鏈的非還原性末端開始，由糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)催化分解l個葡萄糖基，生成葡糖-1-磷酸。此反應是磷酸解，自由能變動較小，理論上雖為可逆反應，但由於細胞內無機磷酸鹽的濃度約為葡糖-1-磷酸的100多倍，所以實際上反應只能向糖原分解方向進行。糖原磷酸化酶是糖原分解過程中的關鍵酶，它只能作用於α-1,4-糖苷鍵，而對分支處的α-1,6-糖苷鍵無作用。

脫支酶分解α-1,6-糖苷鍵釋出遊離葡萄糖

當α-1,4糖苷鍵逐個分解，使糖鏈縮短至距分支點約4個葡萄糖基時，由於空間位阻，糖原磷酸化酶不能再發揮作用。這時由葡聚糖轉移酶催化，將3個葡萄糖基轉移到鄰近糖鏈的末端，仍以α-1,4-糖苷鍵連接。分支處僅剩下1個葡萄糖基以α-1,6-糖苷鍵連接，在α-1,6-葡糖苷酶作用下水解成游離葡萄糖。葡聚糖轉移酶和α-1,6-葡糖苷酶是同一酶的兩種活性，合稱脫支酶 (debranching enzyme)。除去分支後，糖原磷酸化酶即可繼續發揮作用。

肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能

肝糖原和肌糖原分解的起始階段一樣，主要釋出葡糖-1-磷酸，進而轉變為葡糖-6-磷酸，但葡糖-6-磷酸在肝和肌內的代謝去向差異顯著。肝內存在葡糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase), 可將葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖釋放入血，因此飢餓時肝糖原能夠補充血糖，維待血糖穩定。而肌組織中缺乏此酶，葡糖-6-磷酸只能進行糖酵解，故肌糖原不能分解成葡萄糖，只能為肌收縮提供能量。需要注意的是，從葡糖-6-磷酸進入糖酵解直接繞過了葡萄糖磷酸化的起始步驟，因此肌糖原中的 1分子葡萄糖基進行無氧氧化淨產生3分子ATP。

糖原合成與分解的關鍵酶活性調節彼此相反

糖原合成與糖原分解是兩條代謝途徑，分別進行調控，並且相互制約。當糖原合成活躍時，糖原分解被抑制；反之亦然。這種合成與分解代謝通過兩條途徑進行獨立的、反向的精細調節，是生物體內存在的普遍規律。
糖原合酶與糖原磷酸化酶均作用於α-1,4-糖苷鍵，分別是糖原合成與分解途徑中的關鍵酶，它們的酶活性主要受磷酸化修飾和激素的調節，還可受別構調節。肝和肌內糖原代謝調節的特點有所不同，與各自的代謝功能相適應。

磷酸化修飾對兩個關鍵酶進行反向調節

糖原磷酸化酶與糖原合酶的活性均受磷酸化和去磷酸化的可逆調節，它們進行修飾的方式相似，但效果相反。例如，同樣經磷酸化修飾後，糖原磷酸化酶被激活而糖原合酶被抑制，此時只有糖原分解活躍，這樣就避免了分解與合成同時進行而造成無效循環。

• 磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式 糖原磷酸化酶有磷酸化(a型，活性型）和去磷酸化(b型，無活性）兩種形式。當它的第14位絲氨酸殘基被磷酸化時，原來活性很低的磷酸化酶b就轉變為活性強的磷酸化酶a。這種磷酸化過程由磷酸化酶b激酶催化；而去磷酸化過程則由磷蛋白磷酸酶-1 催化。
• 去磷酸化的糖原合酶是活性形式 糖原合酶亦分為磷酸化(b型，無活性）和去磷酸化(a型，活性型）兩種形式。去磷酸化的糖原合酶a有活性，其去磷酸化反應也由磷蛋白磷酸酶-1所催化。而磷酸化的糖原合酶b則失去活性，其磷酸化過程可由多種激酶所催化，如蛋白激酶A可將糖原合酶的多個絲氨酸殘基磷酸化, 磷酸化酶b激酶、糖原合酶激酶等也可使糖原合酶發生不同位點的磷酸化修飾。

激素反向調節糖原的合成與分解

糖原磷酸化酶與糖原合酶的磷酸化和去磷酸化修飾，歸根結底，是由激素所引發的一系列連鎖酶促反應（稱為級聯放大系統，cascade system)中的一環，這種激素調節作用具有快速放大效應。肝糖原分解與合成的生理性調節主要靠胰高血糖素和胰島素，而肌糖原則主要靠腎上腺素和胰島素。

• 肝糖原分解主要受胰高血糖素調節 肝糖原的功能是短期飢餓時補充血糖，因此其分解主要受胰高血糖素調節。在肝內，胰高血糖素通過一系列反應促進糖原分解:
  • 活化腺苷酸環化酶，催化ATP生成cAMP。
  • 當cAMP存在時，蛋白激酶 A 被激活，但其活化時間較短。cAMP在體內很快被磷酸二酯酶水解成 AMP, 蛋白激酶 A 隨即轉變為無活性形式。
  • 活化的蛋白激酶 A 對磷酸化酶 b 激酶進行磷酸化修飾，使之活化。磷酸化酶 b 激酶也有磷酸化（活性型）和去磷酸化（無活性）兩種形式。蛋白激酶A將其轉變為磷酸化的活性形式；而磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸而失活。
  • 在活化的磷酸化酶 b 激酶作用下，糖原磷酸化酶發生磷酸化修飾而激活，最終結果是促進糖原分解。另一方面，由於蛋白激酶 A 也可磷酸化糖原合酶，將其失活，因此同時抑制了糖原合成。
• 肌糖原分解主要受腎上腺素調節 肌糖原不能補充血糖，而是為骨骼肌收縮緊急供能，最終分解生成乳酸。 促進肌糖原分解的主要激素不是胰高血糖素，而是腎上腺素。腎上腺素引起糖原分解的級聯反應系統與胰高血糖素類似, 同樣通過對糖原磷酸化酶和糖原合酶的磷酸化修飾，產生促進糖原分解、抑制糖原合成的效果。
• 糖原合成主要受胰島素調節 飽食時胰島素分泌，促進肝糖原和肌糖原合成。其作用機制較複雜，可部分解釋為激活磷蛋白磷酸酶-1而使糖原合酶脫去磷酸，或抑制糖原合酶激酶而阻止對糖原合酶的磷酸化。磷蛋白磷酸酶-1催化廣泛的去磷酸反應，其底物不僅有糖原合酶，還有糖原磷酸化酶b激酶、糖原磷酸化酶等。脫去磷酸後，糖原合酶活化，糖原磷酸化酶 b激酶和糖原磷酸化酶失活，從而控制糖原代謝僅向合成方向進行。

磷蛋白磷酸酶-1的活性也受到精細的負調節，可被磷蛋白磷酸酶抑制劑所抑制。磷蛋白磷酸酶抑制劑是一種胞內蛋白質，其磷酸化形式為活性形式，磷酸化活化過程也由蛋白激酶 A 所催化。由此看出，蛋白激酶 A 可以從不同層次參與糖原代謝關鍵酶的化學修飾調節：

• 直接調節酶：通過磷酸化糖原合酶、糖原磷酸化酶b激酶，直接阻止糖原合成、激活糖原分解；
• 間接調節抑制劑：通過磷酸化磷蛋白磷酸酶抑制劑，間接阻止糖原合酶、糖原磷酸化酶 b 激酶和糖原磷酸化酶的去磷酸化，以避免糖原合成被激活，同時避免糖原分解的活躍狀態被抑制。

肝糖原和肌糖原分解受不同的別構劑調節

糖原分解與合成的關鍵酶還受到別構調節。葡糖-6-磷酸可別構激活糖原合酶，促進肝糖原和肌糖原合成。但肝和肌內的糖原磷酸化酶則分別由不同的別構劑調節，這是與肝糖原和肌糖原的功能相適應的。
肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖別構抑制
葡萄糖是肝糖原磷酸化酶最主要的別構抑制劑，可避免在血糖充足時分解肝糖原。當血糖升高時，葡萄糖進入肝細胞，與糖原磷酸化酶a的別構部位相結合，引起酶構象改變而暴露出磷酸化的第14位絲氨酸，此時磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸化轉變成磷酸化酶b而失活，抑制肝糖原分解。
此外，果糖-1,6-二磷酸和果糖-1-磷酸也可別構抑制肝糖原磷酸化酶，這就解釋了當體內缺乏果糖-1-磷酸醛縮酶（見於果糖不耐受病人）或者果糖二磷酸酶-1時，即使肝糖原儲備豐富，仍會發生低血糖的原因。前者是產生過量的果糖-1-磷酸所致，後者則是由果糖-1,6-二磷酸堆積所致。
肌糖原分解主要受能量和Ca²⁺的別構調節
骨骼肌內糖原分解的別構調節主要有兩種機制。

• 一種調節機製取決於細胞內的能量狀態，由AMP、ATP及葡糖-6-磷酸別構調節糖原磷酸化酶。AMP使之激活；ATP、葡糖-6-磷酸則抑制其活性。當肌收縮時，ATP 被消耗，葡糖-6-磷酸水平亦低，而 AMP濃度升高，可激活糖原磷酸化酶，加速糖原分解。當靜息時，肌內ATP 和葡糖-6-磷酸水平升高，可抑制糖原磷酸化酶，有利於糖原合成。
• 另一種調節機制與肌收縮引起Ca²⁺升高有關，由Ca²⁺別構激活磷酸化酶 b 激酶。當神經衝動引起肌收縮時，肌細胞中內質網儲存的ca²⁺大量釋放入細胞質，Ca²⁺與磷酸化酶b激酶的別構部位(σ亞基）結合而使之激活，進而催化磷酸化酶b磷酸化，成為活化的磷酸化酶a,促進肌糖原分解，為肌收縮供能。

糖原貯積症由先天性酶缺陷所致

糖原貯積症(glycogen storage disease)是一類遺傳性代謝病，病人某些組織器官中出現大量糖原堆積的現象，其病因是先天性缺乏糖原代謝的相關酶類。根據所缺陷的酶種類不同，受累的器官部位也不同，糖原的結構亦有差異，對健康的危害程度也不同。例如，缺乏肝糖原磷酸化酶時，嬰兒 仍可成長，肝糖原沉積導致肝大，並無嚴重後果。若葡糖-6-磷酸酶缺乏，則不能通過肝糖原和非糖物質補充血糖，後果嚴重。溶酶體的α-葡糖苷酶可分解α-1,4-糖苷鍵和α-1,6-糖苷鍵，缺乏此酶使所有組織受損，病人常因心肌受損而猝死。