生物化学与分子生物学/血糖及其调节

糖代谢 - 糖的摄取与利用 - 糖的无氧氧化 - 糖的有氧氧化 - 磷酸戊糖途径 - 糖原的合成与分解 - 糖异生 - 葡萄糖的其他代谢途径 - 血糖及其调节
血糖(bloodsugar, blood glucose)指血中的葡萄糖。血糖的来源为肠道吸收、肝糖原分解和糖异生生成的葡萄糖释入血液内。血糖的去路则是被机体各组织器官所摄取，用于氧化供能、合成糖原、转变成其他糖和脂肪或者氨基酸等。

血糖水平保持恒定

血糖水平相当恒定，始终维持在3.9～6.Ommol/L, 这是由于血糖的来源与去路保持动态平衡所致。餐后血糖来自食物消化吸收，此时所有去路均活跃进行；短期饥饿时，血糖来自肝糖原分解，仅用于满足基本供能需求；长期饥饿时，血糖来自非糖物质的糖异生，此时除少数对葡萄糖极为依赖的组织仍用糖供能外，其他大多数组织改用脂质能源，以节约葡萄糖。 因此，恒定的血糖水平是糖、脂肪、氨基酸代谢相协调的结果，也是肝、肌、脂肪组织等各器官组织代谢相协调的结果。

血糖稳态主要受激素调节

血糖的来去平衡主要受激素调控。调节血糖的激素主要有胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素和糖皮质激素等。这些激素联合作用，通过整合调节各组织中各代谢途径的关键酶，不断适应体内能量需求和燃料供给的变化，从而维持血糖稳态。

胰岛素是降低血糖的主要激素

胰岛素(insulin)由胰腺β细胞分泌，是体内具有降糖作用的主要激素。胰岛素的分泌受血糖控制，血糖升高使胰岛素分泌加强，血糖降低使之分泌减少。
胰岛素降低血糖的机制是使血糖的去路增强、来源减弱，主要包括：

• 促进肌、脂肪组织等通过GLUT4摄取葡萄糖；
• 通过激活磷酸二酣酶而降低cAMP水平，使糖原合酶被活化、磷酸化酶被抑制，从而加速糖原合成、抑制糖原分解；
• 通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶复合体活化，加快糖的有氧氧化；
• 抑制肝内糖异生，这一方面是因为磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成受到抑制，另一方面是由于氨基酸加速合成肌蛋白质从而使糖异生的原料减少；
• 糖的分解产物乙酰CoA和NADPH供应增多，有利于以此为原料合成脂肪酸。简而言之，胰岛素的总效应是促进葡萄糖分解利用，抑制糖异生，同时将多余的血糖转变为糖原（储存于肝和肌）和甘油三酯（储存于脂肪组织），从而控制餐后血糖水平不至于过高。

体内有多种升高血糖的激素

饥饿或应激等状况发生时，机体可分泌多种升高血糖的激素。其中，胰高血糖素对于饥饿时的血糖生理调节尤为重要。 胰高血糖素是升高血糖的主要激素
胰高血糖素(glucagon)由胰腺α细胞分泌，是体内升高血糖的主要激素。血糖降低或血中氨基酸升高可促进胰高血糖素分泌。
胰高血糖素升高血糖的机制是使血糖的来源增强、去路减弱，主要包括：

• 抑制糖原合酶而激活磷酸化酶，加速肝糖原分解；
• 通过抑制磷酸果糖激酶-2、激活果糖二磷酸酶-2，减少果糖-2,6-二磷酸的合成。由于后者是磷酸果糖激酶-1的最强别构激活剂，也是果糖二磷酸酶-1的抑制剂，故糖酵解被抑制而糖异生则加速；
• 抑制肝内丙酮酸激酶从而阻止磷酸烯醇式丙酮酸进行糖酵解，同时促进磷酸烯醇式丙酮酸狻激酶的合成，使糖异生加强；
• 激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解供能，以节约血糖。

以上作用均通过cAMP依赖的磷酸化反应而实现。简而言之，胰高血糖素的总效应是促进肝糖原分解和糖异生，以补充血糖，同时抑制糖酵解而改用脂质供能，从而使血糖回升到正常水平。
值得注意的是，胰腺分泌的胰岛素和胰高血糖素相互拈抗，两者比例的动态变化使血糖在正常范围内保持较小幅度的波动。例如，进食后血糖升高，使胰岛素分泌增多而胰高血糖素分泌减少，血糖水平趋于回落；但胰岛素分泌增加到一定程度又会促进胰高血糖素分泌，使后者快速发挥相反的升血 糖作用，以保证血糖不会无限制地降低。反之亦然。
糖皮质激素可升高血糖
糖皮质激素(glucocorticoid)升高血糖的机制主要包括：

• 促进肌蛋白质分解而使糖异生的原料增多，同时使磷酸烯醇式丙酮酸狻激酶的合成加强，从而加速糖异生；
• 通过抑制丙酮酸的氧化脱羧，阻止体内葡萄糖的分解利用；
• 协同增强其他激素促进脂肪动员的效应，促进机体利用脂肪酸供能。

肾上腺素是强有力的升高血糖的激素
肾上腺素(adrenaline或epinephrine)升高血糖的效力很强。给动物注射肾上腺素后，血糖水平迅速升高且持续几小时，同时血中乳酸水平也升高。其作用机制是引发肝和肌细胞内依赖cAMP的磷酸化级联反应，加速糖原分解。肝糖原分解为葡萄糖，直接升高血糖；肌糖原无氧氧化生成乳酸，再经乳酸循环间接升高血糖。肾上腺素主要在应激状态下发挥调节作用，对经常性血糖波动（尤其是进食-饥饿循环）没有生理意义。

糖代谢障碍导致血糖水平异常

正常人体内存在一整套精细调节糖代谢的机制，当一次性食入大量葡萄糖后，血糖水平不会持续升高，也不会出现大的波动。此过程可通过糖耐量试验 (glucose tolerance test) 进行检测：先测量空腹静脉血糖，饮用 75g 无水葡萄糖后，分别于 30 分钟、1 小时、2 小时测量静脉血糖值，绘制曲线。正常人对摄入的葡萄糖具有很强的耐受能力：服糖后血糖在0.5～1小时达到高峰，但一般不超过肾小管的重吸收能力（约为 lOmmol/L,称为肾糖阈），所以很难检测到糖尿；血糖在此峰值之后逐渐降低，一般在2小时左右降至 7.8mmol/L 以下，3小时左右回落至接近空腹血糖水平。
临床上可由糖代谢障碍引发血糖水平紊乱，导致出现低血糖或高血糖。其中，糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病。糖尿病病人空腹血糖高于正常值；服糖后血糖浓度急剧升高，超过肾糖阙，从而出现糖尿；血糖在此峰值之后缓慢降低，—般 2 小时后仍可高于 11.lmmol/L。

低血糖是指血糖浓度低于 2.8mmol/L

对于健康人群，血糖浓度低于2.8mmol/L时称为低血糖 (hypoglycemia)。脑细胞主要依赖葡萄糖氧化供能，因此血糖过低就会影响脑的正常功能，出现头晕、倦怠无力、心悸等，严重时发生昏迷，称为低血糖休克。如不及时给病人静脉补充葡萄糖，可导致死亡。
出现低血糖的病因有：

• 胰性（胰腺β细胞功能亢进、胰腺α细胞功能低下等）；
• 肝性（肝癌、糖原贮积症等）；
• 内分泌异常（垂体功能低下、肾上腺皮质功能低下等）；
• 肿瘤（胃癌等）；
• 饥饿或不能进食者等。

高血糖是指空腹血糖高于 7mmol/L

空腹血糖浓度高于 7mmol/L时称为高血糖 (hyperglycemia)。如果血糖浓度高于肾糖阈，就会形成糖尿。
引起糖尿的原因分为病理性和生理性两大类，具体包括：

• 遗传性胰岛素受体缺陷；
• 某些慢性肾炎肾病综合征等引起肾对糖的重吸收障碍，但血糖及糖耐量曲线均正常；
• 情绪激动时交感神经兴奋，肾上腺素分泌增加，使肝糖原大量分解，导致生理性高血糖和糖尿；
• 临床上静脉滴注葡萄糖速度过快，使血糖迅速升高而出现糖尿。

糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病

糖尿病 (diabetes mellitus) 的特征是持续性高血糖和糖尿，特别是空腹血糖和糖耐量曲线高于正常范围。其主要病因是部分或完全胰岛素缺失、胰岛素抵抗（因细胞胰岛素受体减少或受体敏感性降低，导致对胰岛素的调节作用不敏感）。临床上将糖尿病分为四型：胰岛素依赖型(1型）、非胰岛素依赖型(2型）、妊娠糖尿病(3型）和特殊类型糖尿病(4型）。1型糖尿病多发生于青少年，因自身免疫而使胰腺B细胞功能缺陷，导致胰岛素分泌不足。2型糖尿病和肥胖关系密切，可能是由细胞膜上胰岛素受体功能缺陷所致。
糖尿病常伴有多种并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖尿病肾病等。这些并发症的严重程度与血糖水平升高的程度、病史的长短有相关性。

高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应

引起糖尿病并发症的生化机制仍不太清楚，目前认为血中持续的高糖刺激能够使细胞生成晚期糖化终产物(advanced glycation end products, AGEs), 同时发生氧化应激。例如，红细胞通过GLUTl摄取血中的葡萄糖，首先使血红蛋白的氨基发生不依赖酶的糖化作用(hemoglobin glycation) , 生成糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, GHB), 此过程与酶催化的糖基化反应(glycosylation)不同。GHB可进一步反应生成AGEs,如羧甲基赖氨酸、甲基乙二醛等，它们与体内多种蛋白质发生广泛交联，对肾、视网膜、心血管等造成损伤。AGEs 还能被其受体(AGER) 识别，激活多条信号通路，产生活性氧而诱发氧化应激，使细胞内多种酶类、脂质等发生氧化，从而丧失正常的生理功能。氧化应激又可进一步促进 AGEs 的形成及交联，两者交互作用，共同参与糖尿病并发症的发生与发展。
糖化血红蛋白(GHB)可作为临床诊治糖尿病的参考。红细胞的寿命约为 120 天，因此检测 GHB的相对数量可反映近期血糖控制的平均水平，这比实时检测葡糖氧化酶活性的血糖绝对定量方法更为稳定、准确。目前有国家已将 GHB 纳入糖尿病的诊断指标，超过 6.5%～7.0% 即可确诊，糖尿病的治疗目标是将 GHB 控制在 7.0% 以下。