生物化学与分子生物学/糖原的合成与分解

糖代谢 - 糖的摄取与利用 - 糖的无氧氧化 - 糖的有氧氧化 - 磷酸戊糖途径 - 糖原的合成与分解 - 糖异生 - 葡萄糖的其他代谢途径 - 血糖及其调节
摄入的糖类除满足供能外，大部分转变成脂肪（甘油三酯）储存于脂肪组织，还有一小部分用于合成糖原。糖原(glycogen)是葡萄糖的多聚体，是动物体内糖的储存形式。糖原分子呈多分支状，其葡萄糖单位主要以α-1,4-糖苷键连接，只有分支点形成α-1,6-糖苷键。糖原具有一个还原性末端和 多个非还原性末端。在糖原的合成与分解过程中，葡萄糖单位的增减均发生在非还原性末端。
糖原作为葡萄糖储备的意义在于，当机体需要葡萄糖时可以迅速动用糖原以供急需， 而动用脂肪的速度则较慢。 糖原主要储存于肝和骨骼肌，但肝糖原和肌糖原的生理意义不同。肝糖原是血糖的重要来源，这对于一些依赖葡萄糖供能的组织（如脑、红细胞等）尤为重要。而肌糖原则主要为肌收缩提供急需的能量。

糖原合成是将葡萄糖连接成多聚体

糖原合成(glycogenesis)是指由葡萄糖生成糖原的过程，主要发生在肝和骨骼肌。糖原合成时，葡萄糖先活化，再连接形成直链和支链。

葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖

糖原合成起始于糖酵解的中间产物葡糖-6-磷酸。首先，葡糖-6-磷酸变构生成葡糖-1-磷酸。后者再与尿苷三磷酸(UTP)反应生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)和焦磷酸。此反应可逆，由UDPG焦磷酸化酶(UDPG pyrophosphorylase)催化。但由于焦磷酸在体内迅速被焦磷酸酶水解，故实际上反应向生成UDPG的方向进行。体内许多合成代谢反应都伴有副产物焦磷酸生成，因此焦磷酸水解有利于合成代谢的进行。UDPG可看作“活性葡萄糖”，在体内充当葡萄糖供体。

糖原合成的起始需要引物

如果细胞内糖原已耗尽而需要重新合成时，不能以游离葡萄糖作为起始分子来接受 UDPG 的葡萄糖基，只能以糖原蛋白(glycogenin) 作为最初的葡萄糖基受体而起始糖原的合成。糖原蛋白是一种蛋白酪氨酸-葡糖基转移酶，可对自身进行糖基化修饰，将 UDPG 分子的葡萄糖基连接到自身的酪氨酸残基上。随后，糖原蛋白继续催化糖链初步延伸，由第一个结合到糖原蛋白上的葡萄糖分子接受下一个 UDPG 的葡萄糖基，形成第一个α-1,4-糖昔键。这样的延伸反应持续进行，直至形成与糖原蛋白相连接的八糖单位，即成为糖原合成的初始引物。

UDPG中的葡萄糖基连接形成直链和支链

在糖原引物基础上的糖链进一步延伸则由糖原合酶(glycogen synthase) 所催化。在糖原合酶作用下，UDPG 的葡萄糖基转移到糖原引物的非还原性末端，形成α-1,4-糖苷键，此反应不可逆。糖原合酶是糖原合成过程中的关键酶，它只能使糖链不断延长，但不能形成分支。
当糖链长度达到至少11个葡萄糖基时，分支酶(branchingenzyme)从该糖链的非还原末端将约6～7个葡萄糖基转移到邻近的糖链上，以α-1,6-糖苷键相接，从而形成分支。分支的形成 不仅可增加糖原的水溶性，更重要的是可增加非还原性末端的数量，以便磷酸化酶迅速分解糖原。

糖原合成是耗能过程

葡萄糖单位活化时，生成葡糖-6-磷酸需消耗1个 ATP ,焦磷酸水解成2分子磷酸时又损失1个高能磷酸键，共消耗2个 ATP。糖原合酶催化反应时，生成的 UDP 必须利用 ATP 重新生成 UTP , 即 ATP 的高能磷酸键转移给了 UTP ,故并无高能磷酸键的损失。综上，糖原分子每延长1个葡萄糖基，需消耗2个 ATP。

糖原分解是从非还原性末端进行磷酸解

糖原分解(glycogenolysis)是指糖原分解为葡糖-1-磷酸而被机体利用的过程，它不是糖原合成的逆反应。糖原首先解聚为葡萄糖单体，以葡糖-1-磷酸为主，也有少量游离葡萄糖。肝糖原和肌糖原的解聚过程一样，释出的主要产物葡糖-1-磷酸可转变为葡糖-6-磷酸，但肝和肌组织对葡糖-6-磷酸的后续利用则完全不同。

糖原磷酸化酶分解α-1,4-糖苷键释出葡糖-1-磷酸

糖原分解的第一步是从糖链的非还原性末端开始，由糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)催化分解l个葡萄糖基，生成葡糖-1-磷酸。此反应是磷酸解，自由能变动较小，理论上虽为可逆反应，但由于细胞内无机磷酸盐的浓度约为葡糖-1-磷酸的100多倍，所以实际上反应只能向糖原分解方向进行。糖原磷酸化酶是糖原分解过程中的关键酶，它只能作用于α-1,4-糖苷键，而对分支处的α-1,6-糖苷键无作用。

脱支酶分解α-1,6-糖苷键释出游离葡萄糖

当α-1,4糖苷键逐个分解，使糖链缩短至距分支点约4个葡萄糖基时，由于空间位阻，糖原磷酸化酶不能再发挥作用。这时由葡聚糖转移酶催化，将3个葡萄糖基转移到邻近糖链的末端，仍以α-1,4-糖苷键连接。分支处仅剩下1个葡萄糖基以α-1,6-糖苷键连接，在α-1,6-葡糖苷酶作用下水解成游离葡萄糖。葡聚糖转移酶和α-1,6-葡糖苷酶是同一酶的两种活性，合称脱支酶 (debranching enzyme)。除去分支后，糖原磷酸化酶即可继续发挥作用。

肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能

肝糖原和肌糖原分解的起始阶段一样，主要释出葡糖-1-磷酸，进而转变为葡糖-6-磷酸，但葡糖-6-磷酸在肝和肌内的代谢去向差异显著。肝内存在葡糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase), 可将葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖释放入血，因此饥饿时肝糖原能够补充血糖，维待血糖稳定。而肌组织中缺乏此酶，葡糖-6-磷酸只能进行糖酵解，故肌糖原不能分解成葡萄糖，只能为肌收缩提供能量。需要注意的是，从葡糖-6-磷酸进入糖酵解直接绕过了葡萄糖磷酸化的起始步骤，因此肌糖原中的 1分子葡萄糖基进行无氧氧化净产生3分子ATP。

糖原合成与分解的关键酶活性调节彼此相反

糖原合成与糖原分解是两条代谢途径，分别进行调控，并且相互制约。当糖原合成活跃时，糖原分解被抑制；反之亦然。这种合成与分解代谢通过两条途径进行独立的、反向的精细调节，是生物体内存在的普遍规律。
糖原合酶与糖原磷酸化酶均作用于α-1,4-糖苷键，分别是糖原合成与分解途径中的关键酶，它们的酶活性主要受磷酸化修饰和激素的调节，还可受别构调节。肝和肌内糖原代谢调节的特点有所不同，与各自的代谢功能相适应。

磷酸化修饰对两个关键酶进行反向调节

糖原磷酸化酶与糖原合酶的活性均受磷酸化和去磷酸化的可逆调节，它们进行修饰的方式相似，但效果相反。例如，同样经磷酸化修饰后，糖原磷酸化酶被激活而糖原合酶被抑制，此时只有糖原分解活跃，这样就避免了分解与合成同时进行而造成无效循环。

• 磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式 糖原磷酸化酶有磷酸化(a型，活性型）和去磷酸化(b型，无活性）两种形式。当它的第14位丝氨酸残基被磷酸化时，原来活性很低的磷酸化酶b就转变为活性强的磷酸化酶a。这种磷酸化过程由磷酸化酶b激酶催化；而去磷酸化过程则由磷蛋白磷酸酶-1 催化。
• 去磷酸化的糖原合酶是活性形式 糖原合酶亦分为磷酸化(b型，无活性）和去磷酸化(a型，活性型）两种形式。去磷酸化的糖原合酶a有活性，其去磷酸化反应也由磷蛋白磷酸酶-1所催化。而磷酸化的糖原合酶b则失去活性，其磷酸化过程可由多种激酶所催化，如蛋白激酶A可将糖原合酶的多个丝氨酸残基磷酸化, 磷酸化酶b激酶、糖原合酶激酶等也可使糖原合酶发生不同位点的磷酸化修饰。

激素反向调节糖原的合成与分解

糖原磷酸化酶与糖原合酶的磷酸化和去磷酸化修饰，归根结底，是由激素所引发的一系列连锁酶促反应（称为级联放大系统，cascade system)中的一环，这种激素调节作用具有快速放大效应。肝糖原分解与合成的生理性调节主要靠胰高血糖素和胰岛素，而肌糖原则主要靠肾上腺素和胰岛素。

• 肝糖原分解主要受胰高血糖素调节 肝糖原的功能是短期饥饿时补充血糖，因此其分解主要受胰高血糖素调节。在肝内，胰高血糖素通过一系列反应促进糖原分解:
  • 活化腺苷酸环化酶，催化ATP生成cAMP。
  • 当cAMP存在时，蛋白激酶 A 被激活，但其活化时间较短。cAMP在体内很快被磷酸二酯酶水解成 AMP, 蛋白激酶 A 随即转变为无活性形式。
  • 活化的蛋白激酶 A 对磷酸化酶 b 激酶进行磷酸化修饰，使之活化。磷酸化酶 b 激酶也有磷酸化（活性型）和去磷酸化（无活性）两种形式。蛋白激酶A将其转变为磷酸化的活性形式；而磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸而失活。
  • 在活化的磷酸化酶 b 激酶作用下，糖原磷酸化酶发生磷酸化修饰而激活，最终结果是促进糖原分解。另一方面，由于蛋白激酶 A 也可磷酸化糖原合酶，将其失活，因此同时抑制了糖原合成。
• 肌糖原分解主要受肾上腺素调节 肌糖原不能补充血糖，而是为骨骼肌收缩紧急供能，最终分解生成乳酸。 促进肌糖原分解的主要激素不是胰高血糖素，而是肾上腺素。肾上腺素引起糖原分解的级联反应系统与胰高血糖素类似, 同样通过对糖原磷酸化酶和糖原合酶的磷酸化修饰，产生促进糖原分解、抑制糖原合成的效果。
• 糖原合成主要受胰岛素调节 饱食时胰岛素分泌，促进肝糖原和肌糖原合成。其作用机制较复杂，可部分解释为激活磷蛋白磷酸酶-1而使糖原合酶脱去磷酸，或抑制糖原合酶激酶而阻止对糖原合酶的磷酸化。磷蛋白磷酸酶-1催化广泛的去磷酸反应，其底物不仅有糖原合酶，还有糖原磷酸化酶b激酶、糖原磷酸化酶等。脱去磷酸后，糖原合酶活化，糖原磷酸化酶 b激酶和糖原磷酸化酶失活，从而控制糖原代谢仅向合成方向进行。

磷蛋白磷酸酶-1的活性也受到精细的负调节，可被磷蛋白磷酸酶抑制剂所抑制。磷蛋白磷酸酶抑制剂是一种胞内蛋白质，其磷酸化形式为活性形式，磷酸化活化过程也由蛋白激酶 A 所催化。由此看出，蛋白激酶 A 可以从不同层次参与糖原代谢关键酶的化学修饰调节：

• 直接调节酶：通过磷酸化糖原合酶、糖原磷酸化酶b激酶，直接阻止糖原合成、激活糖原分解；
• 间接调节抑制剂：通过磷酸化磷蛋白磷酸酶抑制剂，间接阻止糖原合酶、糖原磷酸化酶 b 激酶和糖原磷酸化酶的去磷酸化，以避免糖原合成被激活，同时避免糖原分解的活跃状态被抑制。

肝糖原和肌糖原分解受不同的别构剂调节

糖原分解与合成的关键酶还受到别构调节。葡糖-6-磷酸可别构激活糖原合酶，促进肝糖原和肌糖原合成。但肝和肌内的糖原磷酸化酶则分别由不同的别构剂调节，这是与肝糖原和肌糖原的功能相适应的。
肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖别构抑制
葡萄糖是肝糖原磷酸化酶最主要的别构抑制剂，可避免在血糖充足时分解肝糖原。当血糖升高时，葡萄糖进入肝细胞，与糖原磷酸化酶a的别构部位相结合，引起酶构象改变而暴露出磷酸化的第14位丝氨酸，此时磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸化转变成磷酸化酶b而失活，抑制肝糖原分解。
此外，果糖-1,6-二磷酸和果糖-1-磷酸也可别构抑制肝糖原磷酸化酶，这就解释了当体内缺乏果糖-1-磷酸醛缩酶（见于果糖不耐受病人）或者果糖二磷酸酶-1时，即使肝糖原储备丰富，仍会发生低血糖的原因。前者是产生过量的果糖-1-磷酸所致，后者则是由果糖-1,6-二磷酸堆积所致。
肌糖原分解主要受能量和Ca²⁺的别构调节
骨骼肌内糖原分解的别构调节主要有两种机制。

• 一种调节机制取决于细胞内的能量状态，由AMP、ATP及葡糖-6-磷酸别构调节糖原磷酸化酶。AMP使之激活；ATP、葡糖-6-磷酸则抑制其活性。当肌收缩时，ATP 被消耗，葡糖-6-磷酸水平亦低，而 AMP浓度升高，可激活糖原磷酸化酶，加速糖原分解。当静息时，肌内ATP 和葡糖-6-磷酸水平升高，可抑制糖原磷酸化酶，有利于糖原合成。
• 另一种调节机制与肌收缩引起Ca²⁺升高有关，由Ca²⁺别构激活磷酸化酶 b 激酶。当神经冲动引起肌收缩时，肌细胞中内质网储存的ca²⁺大量释放入细胞质，Ca²⁺与磷酸化酶b激酶的别构部位(σ亚基）结合而使之激活，进而催化磷酸化酶b磷酸化，成为活化的磷酸化酶a,促进肌糖原分解，为肌收缩供能。

糖原贮积症由先天性酶缺陷所致

糖原贮积症(glycogen storage disease)是一类遗传性代谢病，病人某些组织器官中出现大量糖原堆积的现象，其病因是先天性缺乏糖原代谢的相关酶类。根据所缺陷的酶种类不同，受累的器官部位也不同，糖原的结构亦有差异，对健康的危害程度也不同。例如，缺乏肝糖原磷酸化酶时，婴儿 仍可成长，肝糖原沉积导致肝大，并无严重后果。若葡糖-6-磷酸酶缺乏，则不能通过肝糖原和非糖物质补充血糖，后果严重。溶酶体的α-葡糖苷酶可分解α-1,4-糖苷键和α-1,6-糖苷键，缺乏此酶使所有组织受损，病人常因心肌受损而猝死。