药物化学/抗癌药/Nitrogen mustard and Aziridine-mediated alkylation

化学

1. 两个氯离子透过诱导作用大幅降低胺基的碱性：氯的电负度大，可将氮上电子密度拉向氯原子，氮上电子难以攻击别的化合物，因此碱性降低
2. 在生理 pH 环境下呈现非离子型态，形成高亲电性 aziridine 离子
3. 唯有下图中的 R 基可以做改变
4. 如果 R 基为脂肪链取代，会增强氮的亲核性质，（脂肪链电负度低，不太会吸引氮上电子密度），加速 aziridine 离子形成
5. 如果 R 基为芳香取代，会减慢分子内亲核攻击速度（芳香族因共振，也不太会吸引氮上电子密度），因此可以口服、减缓副作用严重性和提供足够时间去选择癌细胞（与正常细胞）

   

   氮芥的通式

作用机转

1. 第一种路径：DNA中的亲核性官能基与氮介类药物反应，生成复合物，如下图

   

   氮芥类药物第一条作用路径

2. 第二种路径：透过分子内缩合（脱去Cl）形成 Aziridine 离子，Aziridine 离子随即作为亲电试剂被 DNA碱基的亲核性机团（通常是鸟嘌呤的7号位氮）原子攻击，产生双分子亲核取代反应
   1. 2-1 路径：然后，另一端发生同样的反应，在 DNA 双链间形成交联
   2. 2-2路径：另一端发生同样的反应，但是是与蛋白质中的亲核性官能基反应
   3. 2-3路径：与单一鸟嘌呤形成的复合物，互变成另一构形，此构形，会与胸腺嘧啶做碱基互对，导致 DNA 序列错误

      

      氮芥类药物第2-1,2-2,2-3条作用路径

   4. 2-4路径：与单一鸟嘌呤形成的复合物，与水反应，使得嘌呤水解，导致 DNA 链断裂，如下图

      

      氮芥类药物第2-4条作用路径

   5. 2-5路径：与单一鸟嘌呤形成的复合物，分子内反应使嘌呤脱去，接著再分子内反应，使五碳糖开环，然后脱磷酸，导致 DNA 链断裂，如下图

      

      氮芥类药物第2-5条作用路径

化学不稳定性

在水溶液中会与水分子反应而生成无活性产物，所以要配置成偏酸的缓冲溶液，以增进其在水溶液中的稳定性

副作用

起因于与在酵素或是膜结合受体上具有丰富电子之 SH, OH, NH 官能基的氨基酸，或是与体液反应

各药介绍与发展

• Mechlorethamine
• Melphalan (Alkeran)
• Chlorambucil (Leukeran)
• Bendamustine
• Cyclophosphamide (Cytoxan)
• Ifosfamide(Ifex)
• Thiotepa(Thioplex)
• Melflufen(Melphalan flufenamide)