- 2015 年时被美国 FDA 核准应用于多发性骨髓瘤
- 第四个被美国 FDA 核准的 HDAC 抑制剂
药物结构
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发展历史
编辑Novartis 的 Peter Atafja 与其团队成员一开始想要寻找会诱导 p21Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物数据库做试验与筛选，最终有三个天然物的诱导量最高：psammaplin A, trichostatin A 与 trapoxin，其中后两个在当时是已知的 HDAC 抑制剂，说明有可能 HDAC 会影响 p21Waf1 基因的转录（当然他们还有参考当时的文献发表来印证这点）。从此，他们将目标从发展会诱导 p21Waf1 基因表现的药物转为开发 HDAC 抑制剂。
基于过去对 trichostatin A 的 SAR 研究，他们合成一系列的化合物，其中 LAG134（69 nM）具有合适的 HDAC 抑制活性，也能诱导 p21Waf1 基因表现，但水溶解度太差而难以作进一步的老鼠试验。为了提高溶解度，经过一番结构修饰和筛选，找到 LAG673，然其活性普通（122 nM）且在肝细胞中不稳定（容易被代谢）。为了提升代谢稳定性，他们引入 vinylic benzene group 并合成出 LAK974（64 nM）。虽然体外活性不错，但在后续老鼠试验却没有预期的药效（T/C = 86%），低体内抑癌效果不是因为容易被代谢与排泄，有不是因为肿瘤内浓度太低。
| LAG134 | LAG673 | LAK974 | |
| 化学结构 |  |
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| 体外活性 | 69 nM | 122 nM | 64 nM |
为了提高体内活性（虽然不知道是什么原因造成的），他们著手修饰 LAK974 的末端芳香环，虽然大部分的修饰对 HDAC 抑制活性与 p21Waf1 活化的影响不大，但为他们的药物开发之路创造突破。芳香环为 electronic netural 或是缺电子的（诸如 LAK974 与 LAQ008）具有优异的 HDAC 抑制活性，却没有明显的体内抑癌活性；然具有多电子的芳香环取代（像是 LBJ478 和 LAL902）有不错的 HDAC 抑制活性且有中间到优异的体内抑癌活性。其中 LAL902 的体内活性表现最为优异。不过，LAL902 的最大耐受剂量（MTD）太低了，这样直接进人体试验不太妥。
| LAK974 | LAQ008 | LBJ478 | LAL902 | |
| 化学结构 | |
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| HDAC IC50 | 64 nM | 67 nM | 30 nM | 63 nM |
| p21 AC50 | 760 nM | 300 nM | 230 nM | 500 nM |
| MTD (mg/kg) | 45 | 30 | 50 | 100 |
| HCT116 T/C | 86% | 96% | 47% | 14% |
为了提高药物的 MTD，他们重新检视过去合成的化合物与 SAR，发现碱性较强的化合物（诸如 LAL902 和 LBB143）有中间到优异的体内抑癌活性但 MTD 低，而碱性不强的化合物（像是 LBG839 和 LBE881），虽然体内抑癌活性不优但 MTD 相对较高，因此他们决定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的碱性而合成出 LAQ824，LAQ824 也的确有优异的体内活性与较高的 MTD，因此他们选择 LAQ824 作为临床候选药，并作后续的临床前试验。然在 1999 年，一项狗的安全性试验发现在投与 LAQ824 两周后，雄性狗被观察到有 QT 间期略增加，除此之外，在老鼠试验中观察到体重减轻的现象，因此他们著手寻找较安全的新药。
| LBB143 | LBG839 | LBE881 | LAQ824 | |
| 化学结构 |  |
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| HDAC IC50 | 12 nM | 74 nM | 33 nM | 32 nM |
| p21 AC50 | < 190 nM | 2400 nM | 900 nM | 300 nM |
| MTD (mg/kg) | 50 | 100 | 200 | 200 |
| HCT116 T/C | 41% | 62% | 83% | 22% |
这次他们将目光放在 indole 上，修饰 indole 的 benzo 环（像是 LAQ517 和 LAQ545）对于抗癌活性和耐受性并没有明显影响，引入不同的拉电子基在 indole 的 C-2 号位对于抗癌活性和体重减轻只有些许影响，然而当推电子基在 indole 的 C-2 号位上时，耐受性和抗癌活性有了明显突破。引入大小较大的烷基在 indole 的 C-2 号未上，抗癌活性也跟著增加但 MTD 与体重减轻并没有改善，最终，在所有合成的 compounds 中，有个甲基取代在 indole 之 C-2 号位上的 LBH589，在体重减轻、MTD 和抗癌活性都有较好的平衡，因此选用 LBH589 作为候选药物，最后也成功完成人体三期试验。
| LAL902 | LAQ517 | LAQ545 | LBH641 | |
| 化学结构 | |
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| HDAC IC50 | 63 nM | 14 nM | 14 nM | 35 nM |
| HCT116 T/C | 27% | 41% | 31% | 8% |
| weight loss | 6% | 9% | 7% | 4% |
| LBJ638 | LBH589 | LBJ764 | LBJ856 | |
| 化学结构 |  |
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| HDAC IC50 | 49 nM | 36 nM | 51 nM | 10 nM |
| HCT116 T/C | 16% | 21% | 30% | 59% |
| weight loss | 2% | 1% | 5% | 17% |
药物合成
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