藥物化學/抗癌藥/HDAC 抑制劑

  • HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類:hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短鏈脂肪酸與其他。
  • 大部分藥物結構大致可以分成三個部分
    • Hydrophobic cap:與 HDAC 催化位外緣鍵結,通常可以決定藥物對 HDAC 的選擇性
    • Linker:連接 ZBG 和 Hydrophobic cap,讓 ZBG 可以通過狹長通道,進入催化位底部與 zinc ion 鍵結
    • Zinc binding group (ZBG):hydroxamate, benzamide 和 thiol,與 zinc ion 交互作用,發揮藥理作用
  • 截至目前,總共有四個 HDAC 抑制劑被美國 FDA 核准

HDAC 抑制劑编辑

Hydroxyamic acids编辑

General structure编辑

R' = H

 

代表藥物编辑

Benzamides编辑

目前沒有任何藥品被美國 FDA 核准,有趣的是,Tucidinostat 在 2015 年被中國 CFDA 核准用於 peripheral T-cell lymphoma,隔年被日本監管機構核准,且在 2022 年獲得臺灣臨床試驗核准

Cyclic tetrapeptides编辑

Short-chain fatty acids编辑

  • 這類化合物藥效較低,但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具
  • Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑
  • Tribityrin,是 Butyric acid 的前驅藥,已進入臨床試驗
  • Valproic acid,是抗癲癇藥,亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑,現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗

Thiols编辑

HDAC 雙效抑制劑编辑