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药物化学/抗癌药/HDAC 抑制剂

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  • HDAC 抑制剂依其化学结构可大致分成五大类：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短链脂肪酸与其他。
  • 大部分药物结构大致可以分成三个部分
    • Hydrophobic cap：与 HDAC 催化位外缘键结，通常可以决定药物对 HDAC 的选择性
    • Linker：连接 ZBG 和 Hydrophobic cap，让 ZBG 可以通过狭长通道，进入催化位底部与 zinc ion 键结
    • Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，与 zinc ion 交互作用，发挥药理作用
  • 截至目前，总共有四个 HDAC 抑制剂被美国 FDA 核准

HDAC 抑制剂

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Hydroxyamic acids

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General structure

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R' = H

 

代表药物

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Benzamides

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目前没有任何药品被美国 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中国 CFDA 核准用于 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本监管机构核准，且在 2022 年获得台湾临床试验核准

Cyclic tetrapeptides

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Short-chain fatty acids

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  • 这类化合物药效较低，但可以作为研究 HDAC 抑制剂的工具
  • Butyric acid 和 Valproic acid 是第一个已知的 HDAC 抑制剂
  • Tribityrin，是 Butyric acid 的前驱药，已进入临床试验
  • Valproic acid，是抗癫痫药，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制剂，现在进行子宫颈癌和卵巢癌、与 all-trans retinoic acid 并用治疗老人之急性骨髓性白血病的临床试验
  •  
    Butyric acid
  •  
    Tributyrin
  •  
    Valproic acid

Thiols

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HDAC 双效抑制剂

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