- 2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤
- 第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑
藥物結構 编辑
發展歷史 编辑
Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21Waf1 基因的化合物，利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選，最終有三個天然物的誘導量最高：psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin，其中後兩個在當時是已知的 HDAC 抑制劑，說明有可能 HDAC 會影響 p21Waf1 基因的轉錄（當然他們還有參考當時的文獻發表來印證這點）。從此，他們將目標從發展會誘導 p21Waf1 基因表現的藥物轉為開發 HDAC 抑制劑。
基於過去對 trichostatin A 的 SAR 研究，他們合成一系列的化合物，其中 LAG134（69 nM）具有合適的 HDAC 抑制活性，也能誘導 p21Waf1 基因表現，但水溶解度太差而難以作進一步的老鼠試驗。為了提高溶解度，經過一番結構修飾和篩選，找到 LAG673，然其活性普通（122 nM）且在肝細胞中不穩定（容易被代謝）。為了提升代謝穩定性，他們引入 vinylic benzene group 並合成出 LAK974（64 nM）。雖然體外活性不錯，但在後續老鼠試驗卻沒有預期的藥效（T/C = 86%），低體內抑癌效果不是因為容易被代謝與排泄，有不是因為腫瘤內濃度太低。
| LAG134 | LAG673 | LAK974 | |
| 化學結構 |  |
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| 體外活性 | 69 nM | 122 nM | 64 nM |
為了提高體內活性（雖然不知道是什麼原因造成的），他們著手修飾 LAK974 的末端芳香環，雖然大部分的修飾對 HDAC 抑制活性與 p21Waf1 活化的影響不大，但為他們的藥物開發之路創造突破。芳香環為 electronic netural 或是缺電子的（諸如 LAK974 與 LAQ008）具有優異的 HDAC 抑制活性，卻沒有明顯的體內抑癌活性；然具有多電子的芳香環取代（像是 LBJ478 和 LAL902）有不錯的 HDAC 抑制活性且有中間到優異的體內抑癌活性。其中 LAL902 的體內活性表現最為優異。不過，LAL902 的最大耐受劑量（MTD）太低了，這樣直接進人體試驗不太妥。
| LAK974 | LAQ008 | LBJ478 | LAL902 | |
| 化學結構 | |
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| HDAC IC50 | 64 nM | 67 nM | 30 nM | 63 nM |
| p21 AC50 | 760 nM | 300 nM | 230 nM | 500 nM |
| MTD (mg/kg) | 45 | 30 | 50 | 100 |
| HCT116 T/C | 86% | 96% | 47% | 14% |
為了提高藥物的 MTD，他們重新檢視過去合成的化合物與 SAR，發現鹼性較強的化合物（諸如 LAL902 和 LBB143）有中間到優異的體內抑癌活性但 MTD 低，而鹼性不強的化合物（像是 LBG839 和 LBE881），雖然體內抑癌活性不優但 MTD 相對較高，因此他們決定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的鹼性而合成出 LAQ824，LAQ824 也的確有優異的體內活性與較高的 MTD，因此他們選擇 LAQ824 作為臨床候選藥，並作後續的臨床前試驗。然在 1999 年，一項狗的安全性試驗發現在投與 LAQ824 兩週後，雄性狗被觀察到有 QT 間期略增加，除此之外，在老鼠試驗中觀察到體重減輕的現象，因此他們著手尋找較安全的新藥。
| LBB143 | LBG839 | LBE881 | LAQ824 | |
| 化學結構 |  |
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| HDAC IC50 | 12 nM | 74 nM | 33 nM | 32 nM |
| p21 AC50 | < 190 nM | 2400 nM | 900 nM | 300 nM |
| MTD (mg/kg) | 50 | 100 | 200 | 200 |
| HCT116 T/C | 41% | 62% | 83% | 22% |
這次他們將目光放在 indole 上，修飾 indole 的 benzo 環（像是 LAQ517 和 LAQ545）對於抗癌活性和耐受性並沒有明顯影響，引入不同的拉電子基在 indole 的 C-2 號位對於抗癌活性和體重減輕只有些許影響，然而當推電子基在 indole 的 C-2 號位上時，耐受性和抗癌活性有了明顯突破。引入大小較大的烷基在 indole 的 C-2 號未上，抗癌活性也跟著增加但 MTD 與體重減輕並沒有改善，最終，在所有合成的 compounds 中，有個甲基取代在 indole 之 C-2 號位上的 LBH589，在體重減輕、MTD 和抗癌活性都有較好的平衡，因此選用 LBH589 作為候選藥物，最後也成功完成人體三期試驗。
| LAL902 | LAQ517 | LAQ545 | LBH641 | |
| 化學結構 | |
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| HDAC IC50 | 63 nM | 14 nM | 14 nM | 35 nM |
| HCT116 T/C | 27% | 41% | 31% | 8% |
| weight loss | 6% | 9% | 7% | 4% |
| LBJ638 | LBH589 | LBJ764 | LBJ856 | |
| 化學結構 |  |
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| HDAC IC50 | 49 nM | 36 nM | 51 nM | 10 nM |
| HCT116 T/C | 16% | 21% | 30% | 59% |
| weight loss | 2% | 1% | 5% | 17% |
藥物合成 编辑
