藥物化學/抗組織胺與抗潰瘍藥/H2 抗組織胺藥物/Cimetidine 的發展

歷史背景

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  • 在 1960 年代,沒有 X 射線繞射法、分子模擬和基因工程等現代科技
  • 在那年代,還沒確定有 H2受體存在(更別說將該受體分離出來)
  • 體外試驗發現,組織胺雖能刺激胃酸分泌,但傳統的抗組織胺卻無法抑制胃酸分泌
  • 承上,因此很多研究者認為胃壁細胞上沒有組織胺受體,組織胺能刺激胃酸分泌被解釋為巧合地啟動胃泌素或膽鹼性受體
  • 研究員亦認為,即便胃壁細胞上面有組織胺受體,但阻斷組織胺受體造成的效果很小
  • 1964 年時,抗潰瘍藥物的研發方向走向比較可能成功的道路:阻斷胃泌素,使很多研究團隊在這領域上積極投入

然而,SmithKline 和 French (SKF)公司卻沒有跟著大家的風潮,冒著風險和經濟壓力下,堅持朝向抗組織胺的道路。在當時的實驗發現,傳統的抗組織胺藥物沒辦法抑制當時已知組織胺所有的生理活性,例如無法抑制組織胺引起的血管鬆弛作用,因此 SKF 團隊大膽假設有兩個不同的組織胺受體亞型,這假設也暗示著,1960 年代早期所使用的傳統組織胺藥物已經可以選擇性地抑制 H1受體,而不會抑制另一個假想受體卻與胃酸分泌有關(H2受體)。

雖然這假設很合理,卻在當時仍沒有已知的拮抗劑作用在假想受體上

尋找一個先導化合物

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Histamine

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計畫一開始,SKF 團隊就有一個明顯的問題,他們有假設卻沒有先導化合物,那麼只能先從天然受質-組織胺開始。如果假想受體存在,那麼組織胺一定能與這受體互相鍵結,然後改變組織胺的結構,使其能被組織胺受體鎖辨識,但鍵結方式為拮抗劑而非作用劑,因此,一開始便對組織胺做構校關係研究,參見組織胺受體

4-Methylhistamine

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當我們對組織胺的構效關係了解清楚後,現在就便設計一個可以被 H2受體辨認但不會活化他的分子,也就是說將一個作為促進劑的組織胺做成拮抗劑。

所以 SKF 團隊尋找在其他藥物領域中,作用劑與拮抗劑在構造上的不同,然後嘗試將這樣的變化應用在組織胺身上,測試是否能刺激或抑制胃酸分泌。

將一個芳香環加入正腎上腺素中,是一個成功設計出腎上腺素拮抗劑的方法,同樣的策略應用在組織胺上,得到如圖的類似物,可惜,這些化合物沒有一個具有拮抗劑作用

 

在開發出膽鹼性藥物的案例中,加入非極性或親脂性取代,應用於組織胺中,卻也無一化合物具有拮抗作用。然而,卻得到一個有趣的東西:4-methylhistamine

 

在測試實驗中,發現它可以刺激胃酸分泌,但對於其他組織胺的生理活性實驗,都顯得活性較弱,究竟是怎麼發生的。

研究團隊認為 4-methylhistamine 具有兩種構型(如圖),其中構型 I 不存在,因為甲基造成較大的立體障礙,因此團隊認為,假想受體需要像 II 構型,而 H1需要的是像 I 構型

 

除了這結果外,SKF 團隊對於假想受體拮抗劑的研究毫無進展,至此總共合成200多個化合物,但沒有一個顯示或暗示任何拮抗劑作用

Nα-Guanylhistamine

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