構效關係
编辑
R1 基團
编辑氮原子
编辑- 胺基氮必須，這官能基能與 GCPR 受體上的 Asp 交互作用
- 如將氮原子移除，鎮痛活性直接消失
- 必須是三級胺才能發揮臨床效果，目前只有Dezocine 是例外（已不作為藥物使用）
- 將甲基移除變成二級胺，因為極性升高，難以通過血腦障壁，活性下降
- 帶有電荷的四級胺因為難以穿過血腦障壁，因此不具活性。但如果直接注射進腦部，其效果跟 Morphine 雷同
胺取代
编辑- 選擇性 μ 受體多環類鴉片促進劑的胺基取代通常是甲基
- 當烷類取代從甲基增加到丁基時，促進劑活性下降，到了丁基後活性為零；繼續增加碳數到戊基或己基，促進劑活性稍微上升，如果接上 phenethyl，活性增強 14 倍
- Aralkyl 取代（像是 phenylethyl)可以明顯增強 μ 受體親和力和中樞神經分佈特性，但目前沒有此類取代物的藥物上市
- 胺基取代物碳數高達三個時（或相當三個碳的距離），亦或有高電子密度的基團且與氮之間約有兩個碳的距離，將使 μ 受體活性從促進劑變拮抗劑
- 上述的高電子密度基團像是 allyl 和 cyclopropylmethyl
- 五環鴉片結構，C 環上有 14β-OH 和 7,8-dihydro-6-one，氮上 allyl 或 cyclopropylmethyl 基團能使此結構變為純的鴉片拮抗劑（對所有的鴉片類受體都是拮抗作用）
- 在其他的多環結構，上述兩個取代物能使結構帶有 κ 拮抗作用，可惜這只有在高劑量下才會看到，在這高劑量下會有 dysphoria 副作用，因此這類藥物都沒上市
- 如果取代物為 cyclobutylmethyl 或是 dimethylallyl，μ 受體拮抗作用不變（相比 allyl 和 cyclopropylmethyl），但 κ 拮抗作用增強，而可以做為治療使用
- 因為臨床上 μ 拮抗作用明顯的藥物，幾乎是 κ 促進作用，因此帶有 cyclobutylmethyl 或是 dimethylallyl 基團的藥物則作為緩減戒斷症狀使用
R2 基團
编辑- 所有上市的多環鴉片藥物，R2 要嘛是酚基（如 Morphine），要嘛是甲氧基（如 Codeine）
- 酚基對於藥物與 μ 和 κ 受體鍵結十分重要，所以甲氧基取代的藥物是前驅藥，需要經過代謝變成酚基
- 如果沒經過代謝去甲氧基，其受體親和力只有 Morphine 的 0.1%
- 也因此直接把 Codeine 注射進中樞神經系統，因為不會經過肝臟代謝，所以不會有止痛效果
- 此代謝過程由 CYP2D6 參與，因此 CYP2D6 變成藥物動力學上重要的課題之一
- Phase 2 代謝會在酚基上接 glucuronic acid 或 3'-phosphadenyl sulfate，
- 在體外，酚基可能會氧化成無活性的 quinones，因此藥物要盡可能避開光、鹼和氧氣
 |
 |
R3 基團
编辑- 目前上市的藥物中，R3 基團要嘛是 14 β-OH，要嘛是 OH
- 這兩個基團能讓 B 環和 C 環維持順式構型
- 14 β-OH 的極性讓藥物較慢通過血腦障壁，但會提高藥物與受體的親和力（與 μ 受體的 Tyr 鍵結；或與 κ 受體的 Glu）
- 總合以上，能提高藥物活性兩到三倍，而鎮咳效果下降
R4 基團
编辑6 號位醇基
编辑- 自然界存在的 Morphine 和 Codeine 都有 C6α-OH，能與 μ 受體的 Asn 形成氫鍵，但鍵結力不強
- 遮蔽或移除 OH 基並不會導致鎮痛活性下降，反而有改善活性效果
- 但改善活性的原因並不是與受體的鍵結程度，而是因為藥物比較容易到達受體
- 將 OH 基團移去能增加藥物的親脂性，進而增加鎮痛活性
- R4 為乙醯取代的 6-Acetylmorphine 和 Diamorphine（即 Heroin，R1 和 R4 皆為乙醯取代），前者活性為 Morphine 的四倍，後者則兩倍
- 親脂性最大的 Heroin，其活性低於 6-Acetylmorphine，是因為第三位 acetyl 在與受體鍵結之前就被移除
- 第六位號味的 OH 基對於鎮痛活性不是必須的，而且移除它還能增加活性
 |
 |
7,8 位雙鍵
编辑- 如果將 C6α-OH 氧化成 α,β-不飽和酮基，原本 H-donor 的角色會變為 H-acceptor
- 7,8-雙鍵還原成單鍵，使 C 環變得具有彈性，讓 C6 上的酮基更能與受體鍵結
- 陣痛 potency 能提高六倍
- C6α-OH 與肥大細胞去顆粒化和組織胺釋放（即過敏）有關，而引起低血壓、搔癢和紅疹
- 與活化 PKA 和 inositol triphosphate kinase 有關
- 過敏反應在 C6α-酮 的藥物上比 C6α-OH 少見
立體結構
编辑Morphine 的三大重要藥效團為胺基氮、芳香環和酚，如果把 Morphine 的立體組態全部相反（R 變 S；S 變 R），將改變這些藥效團與受體的接合位置，因而沒有活性
將 C14 上的醇基立體反轉，將改變藥物分子形狀（看下圖 C 環），而改變與受體的鍵結情況，活性降為 Morphine 的 10%
其他
编辑- 芳香環必須
- Ether bridge 非必須