构效关系
编辑
R1 基团
编辑氮原子
编辑- 胺基氮必须，这官能基能与 GCPR 受体上的 Asp 交互作用
- 如将氮原子移除，镇痛活性直接消失
- 必须是三级胺才能发挥临床效果，目前只有Dezocine 是例外（已不作为药物使用）
- 将甲基移除变成二级胺，因为极性升高，难以通过血脑障壁，活性下降
- 带有电荷的四级胺因为难以穿过血脑障壁，因此不具活性。但如果直接注射进脑部，其效果跟 Morphine 雷同
胺取代
编辑- 选择性 μ 受体多环类鸦片促进剂的胺基取代通常是甲基
- 当烷类取代从甲基增加到丁基时，促进剂活性下降，到了丁基后活性为零；继续增加碳数到戊基或己基，促进剂活性稍微上升，如果接上 phenethyl，活性增强 14 倍
- Aralkyl 取代（像是 phenylethyl)可以明显增强 μ 受体亲和力和中枢神经分布特性，但目前没有此类取代物的药物上市
- 胺基取代物碳数高达三个时（或相当三个碳的距离），亦或有高电子密度的基团且与氮之间约有两个碳的距离，将使 μ 受体活性从促进剂变拮抗剂
- 上述的高电子密度基团像是 allyl 和 cyclopropylmethyl
- 五环鸦片结构，C 环上有 14β-OH 和 7,8-dihydro-6-one，氮上 allyl 或 cyclopropylmethyl 基团能使此结构变为纯的鸦片拮抗剂（对所有的鸦片类受体都是拮抗作用）
- 在其他的多环结构，上述两个取代物能使结构带有 κ 拮抗作用，可惜这只有在高剂量下才会看到，在这高剂量下会有 dysphoria 副作用，因此这类药物都没上市
- 如果取代物为 cyclobutylmethyl 或是 dimethylallyl，μ 受体拮抗作用不变（相比 allyl 和 cyclopropylmethyl），但 κ 拮抗作用增强，而可以做为治疗使用
- 因为临床上 μ 拮抗作用明显的药物，几乎是 κ 促进作用，因此带有 cyclobutylmethyl 或是 dimethylallyl 基团的药物则作为缓减戒断症状使用
R2 基团
编辑- 所有上市的多环鸦片药物，R2 要嘛是酚基（如 Morphine），要嘛是甲氧基（如 Codeine）
- 酚基对于药物与 μ 和 κ 受体键结十分重要，所以甲氧基取代的药物是前驱药，需要经过代谢变成酚基
- 如果没经过代谢去甲氧基，其受体亲和力只有 Morphine 的 0.1%
- 也因此直接把 Codeine 注射进中枢神经系统，因为不会经过肝脏代谢，所以不会有止痛效果
- 此代谢过程由 CYP2D6 参与，因此 CYP2D6 变成药物动力学上重要的课题之一
- Phase 2 代谢会在酚基上接 glucuronic acid 或 3'-phosphadenyl sulfate，
- 在体外，酚基可能会氧化成无活性的 quinones，因此药物要尽可能避开光、碱和氧气
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R3 基团
编辑- 目前上市的药物中，R3 基团要嘛是 14 β-OH，要嘛是 OH
- 这两个基团能让 B 环和 C 环维持顺式构型
- 14 β-OH 的极性让药物较慢通过血脑障壁，但会提高药物与受体的亲和力（与 μ 受体的 Tyr 键结；或与 κ 受体的 Glu）
- 总合以上，能提高药物活性两到三倍，而镇咳效果下降
R4 基团
编辑6 号位醇基
编辑- 自然界存在的 Morphine 和 Codeine 都有 C6α-OH，能与 μ 受体的 Asn 形成氢键，但键结力不强
- 遮蔽或移除 OH 基并不会导致镇痛活性下降，反而有改善活性效果
- 但改善活性的原因并不是与受体的键结程度，而是因为药物比较容易到达受体
- 将 OH 基团移去能增加药物的亲脂性，进而增加镇痛活性
- R4 为乙酰取代的 6-Acetylmorphine 和 Diamorphine（即 Heroin，R1 和 R4 皆为乙酰取代），前者活性为 Morphine 的四倍，后者则两倍
- 亲脂性最大的 Heroin，其活性低于 6-Acetylmorphine，是因为第三位 acetyl 在与受体键结之前就被移除
- 第六位号味的 OH 基对于镇痛活性不是必须的，而且移除它还能增加活性
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7,8 位双键
编辑- 如果将 C6α-OH 氧化成 α,β-不饱和酮基，原本 H-donor 的角色会变为 H-acceptor
- 7,8-双键还原成单键，使 C 环变得具有弹性，让 C6 上的酮基更能与受体键结
- 阵痛 potency 能提高六倍
- C6α-OH 与肥大细胞去颗粒化和组织胺释放（即过敏）有关，而引起低血压、搔痒和红疹
- 与活化 PKA 和 inositol triphosphate kinase 有关
- 过敏反应在 C6α-酮 的药物上比 C6α-OH 少见
立体结构
编辑Morphine 的三大重要药效团为胺基氮、芳香环和酚，如果把 Morphine 的立体组态全部相反（R 变 S；S 变 R），将改变这些药效团与受体的接合位置，因而没有活性
将 C14 上的醇基立体反转，将改变药物分子形状（看下图 C 环），而改变与受体的键结情况，活性降为 Morphine 的 10%
其他
编辑- 芳香环必须
- Ether bridge 非必须