藥理學/平喘藥/COPD

COPD 簡介

	COPD	氣喘	嚴重氣喘
細胞反應	嗜中性白血球 ++ 巨噬細胞 +++ CD8+ T cells	嗜酸性白血球 ++ 巨噬細胞 + CD4+ T cells	嗜中性白血球 + 巨噬細胞 CD4+ T cells CD8+ T cells
Key mediatirs	IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6 NO +	Eotaxin, IL-4, IL-5, IL-13 NO +++	IL-8, IL-5, IL-3 NO++
氧化壓力	+++	+	+++
病發位置	周邊呼吸道、肺實質（Parenchyma，肺部實際進行氣體交換的地方）、肺血管	近端呼吸道	近端呼吸道、周邊呼吸道
對治療的反應	微小氣管擴張 對類固醇反應差	明顯氣管擴張 對類固醇反應好	微小氣管擴張 對類固醇反應降低

藥物簡介

氣管擴張劑

• 疾病輕微者，建議短效 β₂ 促進劑或短效抗膽鹼藥物（ipratropium）作為第一線治療
• 起初，這些藥物視需要做使用
• 如果疾病進展、症狀頻率上升，治療從需要時使用轉成每日一次維持治療
• 同種類藥物，但短效換成長效，但短效藥仍要保留，作為急性發作時緩減用
• β₂ 促進劑不良反應可預測且為劑量依賴
  • 不良反應包括心跳過快、心律不整，尤其是老年人，通常是因為吸入過量
  • Albuterol 和長效吸入性 β₂ 促進劑會誘導全身性交感神經性狀態，高血鉀和心律不整
  • TORCH 臨床試驗中，收入超過 6000 位 COPD 患者，隨機分派到 salmeterol, fluticasone, salmeterol+fluticasone 和安慰劑組，整體死亡率、心血管死亡率、心血管相關不良反應各組差不多
  • 駁斥 COPD 患者使用 β₂ 促進劑吸入劑會增加心血管致死亡
• 吸入性抗膽鹼藥物副作用較少，因為在生理 pH 值下帶正電，不容易被全身性吸收
  • 口乾式常見副作用
  • 有指出規律使用吸入性抗膽鹼藥物，會增加心血管併發症風險
  • 近期大型隨機臨床試驗反而發現 COPD 患者規律使用長效抗膽鹼藥物，Tiotropium，心血管併發症風險是降低
• 目前，theophylline 給無法耐受或是無法獲得足夠反應的患者，與第一線吸入性支氣管擴張劑併用
  • theophylline 治療窗口小，不良反應明顯，需要血中濃度監控
• 2011 年，FDA 核准 Roflumilast（口服 PDE4 抑制劑），可以降低嚴重 COPD 患者且有慢性支氣管炎和曾有惡化病史的 COPD 惡化風險

類固醇

• 一項臨床試驗指出，每日使用吸入性類固醇藥物，不會延遲 COPD 患者 FEV₁ 下滑
• 但可以降低惡化頻率和改善整體健康情況，尤其是較晚期疾病
• TORCH 研究顯示，合併使用吸入性類固醇與長效 β₂ 促進劑對晚期 COPD 的療效比只單用任何一個藥物或安慰劑好
• 合併使用吸入性類固醇與長效 β₂ 促進劑，可以降低惡化、改善肺活量和健康狀態，雖然在死亡率和疾病進展並沒有差異
• 慢性使用吸入性類固醇三年以上，安全性仍未知，但要注意骨質流失、眼睛變化和肺炎風險增加

藥物治療

• Stage I：症狀不頻繁或間歇性，起初需要一個短效支氣管擴張劑，需要時使用

I，輕微	II，中度	III，嚴重	IV，非常嚴重
FEV1/FVC < 0.70 預計 FEV1 ≥ 80%	FEV1/FVC < 0.70 預計 50% ≤FEV1 < 80%	FEV1/FVC < 0.70 預計 30% ≤FEV1 < 50%	FEV1 < 30% 或預計 FEV1 < 50%<，預計會有慢性呼吸衰竭
降低風險因子；流感疫苗
加上短效支氣管擴張劑（如果需要）
	加上一個或多個長效支氣管擴張劑（如果需要）
		如果反覆惡化，加上吸入類固醇
			如果慢性呼吸衰竭，長期氧氣供給，考慮手術治療

COPD 惡化

• 急性惡化的定義是患者的慢性症狀（呼吸困難、咳嗽、痰液產生）急性加劇
• 造成原因包括呼吸道感染、空氣污染或其他環境接觸
• 嚴重惡化可能會導致呼吸衰竭和死亡，尤其是有嚴重 COPD 患者
• 治療包括規律氣管擴張劑治療、短期全身性類固醇治療和抗生素
• 氣管擴張劑治療，每 3-4 小時給予 MDI 或 nebulizer
• 全身性類固醇一般給予 7-10 天，通常 30-40 mg/day 較常用，但最適合的劑量仍未知
• 高劑量 IV 類固醇（methylprednisolone 125 mg Q6H）對住院患者有效，但可能會提升高血糖風險，且不知道是否比低劑量口服療程好
• 近期藥物流行病學研究將近 80000 住院患者有急性 COPD 惡化時，使用 IV 類固醇和使用低劑量口服類固醇，療效上沒有差異
• 資料顯示，當呼吸困難、痰液體積和痰膿（sputum purulence）其中兩個增加時，使用抗生素有益處
• 使用哪種抗生素，並還沒有嚴格地研究
• 對於大部分門診患者，amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole 或 doxycycline，這些藥物抗菌譜包含大部分會導致惡化的細菌，包括 Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, 和 Moraxella catarrhalis
• 治療指引建議住院患者有呼吸衰竭，應接受廣效抗菌藥物，抗菌譜包含 Pseudomonas aeruginosa，這些患者有高風險抗藥性細菌

Stage I COPD

• 戒菸
• 建議在十月到一月期間接受流感疫苗，減活之鼻內給藥的疫苗不適合 COPD
• 23 價肺炎鏈球菌多醣體疫苗也建議施打
• 藥物選擇：β₂ 促進劑（如 albuterol）、抗膽鹼（ipratropium）和 methylxanthines (theophylline)

短效 β₂ 促進劑

• Albuterol 最常被使用
• 藥效起始時間快（5 分鐘內），並在 15-30 分鐘達到最大藥效，作用時間可以長達 4 小時
• 有些患者即便使用很低的劑量也會有不良反應出現

短效抗膽鹼藥物

• Ipratropium
• 起效時間 15 分鐘內，60-90 分鐘達到最大藥效，作用時間長達 6 小時
• 急性症狀緩減會比吸入性 β₂ 促進劑慢

合併 β₂ 促進劑和抗膽鹼藥物

• 可以降低所需劑量，因而降低副作用
• 因為兩藥藥物機轉不同，合併後可以提供額外益處
• 相比單獨使用 albuterol 或 ipratropium，合併兩藥可以明顯增加 FEV₁ ¹

Stage II COPD

長效 β₂ 促進劑

• 證據顯示 salmeterol 和 formoterol 可以改善肺功能，降低呼吸困難和提升生活品質
• 作用時間長，每日兩次
• salmeterol 42 μg BID 或是 formoterol 12 μg BID
• 劑量超過建議劑量，並不會有額外益處，反而增加不良反應
• Salmeterol 和 Formoterol 的副作用和療效都差不多，唯一差別是 formoterol 的起效速度比 Salmeterol 快²

Tiotropium

• 每日一次
• UPLIFT 臨床試驗，比較 6000 位 COPD 患者使用 tiotropium 和安慰劑四年，tiotropium 能改善肺功能、生活品質和惡化風險，但不影響 FEV₁ 下滑速度或死亡率

• 症狀沒改善者，加上另一個機轉不同的氣管擴張劑
• 證據顯示併用長效抗膽鹼和長效 β₂ 促進劑相比單一使用長效抗膽鹼或長效 β₂ 促進劑，能增加肺功能和降低胸腔膨脹

Stage III COPD

急性惡化

抗細菌治療

• 全身性類固醇（如每日 30-40 mg prednisone，持續 7-10 天）
• 風險因子低者，用 amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole 或 doxycycline
• 有不好 outcome 者（如嚴重 COPD、有共病，有頻繁惡化病史）者，可能有抗藥細菌，建議廣效抗生素，如 β lactam 的 β-lactamase 抑制劑加 quinolone 類抗生素，或第二代或第三代 cephalosporins
• ciprofloxacin 和 theophylline 有交互作用，會導致血中 theophylline 濃度上升 25%

Stage IV COPD

吸入性類固醇治療

• 晚期 COPD、有明顯惡化狀態和反覆惡化者
• TORCH 臨床試驗，平均預計 FEV₁ 50%，收入條件沒有包含反覆惡化病史這項，將近 6000 位患者隨機分派到吸入性類固醇（fluticasone 500 μg BID）、吸入性 salmeterol（50 μg BID）、併用 fluticasone 500 μg 和 salmeterol 50 μg BID，與安慰劑組，使用三年
  • 使用吸入性 fluticasone 或併用 fluticasone-salmeterol 治療者，明顯降低惡化率，併用組死亡率有改善但沒有達到統計差異
  • 吸入性類固醇的不良反應與安慰劑組差不多，但在 fluticasone 和 fluticasone-salmeterol 組發現下呼吸道感染風險增加
  • 眼睛之副作用和骨密度下降並沒有出現在吸入性類固醇組
• 對於原本使用 tiotropium 的患者停用 tiotropium，改成吸入性類固醇併用長效 β₂ 促進劑
• 或是在 tiotropium 加上吸入性類固醇
• 市面上給 COPD 用的吸入性類固醇併用長效 β₂ 促進劑製劑有兩個：Advair（fluticasone-salmeterol）和 Symbicort（budesonide-formoterol）
  • 沒有證據明確指出這兩個製劑誰比較優異
• 使用時間多長還不確定，一般臨床試驗是至少使用 4-6 週

氧氣治療

• NOTT 臨床試驗，研究 COPD 患者且有嚴重缺氧（PaO₂ ≤ 55 mmHg 或 PaO₂ ≤ 59 mmHg，與真性多血症或周邊水腫有關），隨機分派到持續供給氧氣和夜間提供氧氣兩組
  • 持續供給氧氣組，生存率明顯較高、改善 end-organ 功能
• 所以建議嚴重低血氧者（氧飽和小於 88%，或 PaO₂ ≤ 55 mmHg）（氧飽和小於 90%，或 PaO₂ ≤ 59 mmHg且存在有真性多血症或有肺部高壓證據，比方說周邊水腫）提供氧氣

手術治療

• 肺體積降低手術：手術移除左右肺各 30% 體積，對有選擇過的患者，可以明顯改善生活品質、運動耐受和死亡率
  • 移除肺氣腫的部分，改善剩下肺臟的生理功能
  • 有中度至嚴重呼吸道組塞、肺部過度充氣、上葉肺氣腫、無吸菸者、rehabilation potential 才考慮動這手術
• 嚴重肺氣腫者，有另一種選擇：肺移植，目前沒發現可以降低死亡率，但可以改善生活品質和運動耐受性
  • 有嚴重疾病、預期壽命少於 5 年、FEV₁ 預期小於 25% 才考慮這手術

備註

1. 107 年第二次藥師國考，藥物治療學第 52 題
2. 107 年第二次藥師國考，藥物治療學第 53 題