药理学/平喘药/Methylxanthine 药物

三个属于此类的药物：Theophylline（茶碱）, Theobromine，和 Caffeine（咖啡因），这三个化合物在日常生活中主要出现在饮料中（分别是茶、可可和咖啡）。他们曾经是治疗气喘的主要用药，但在证明吸入性肾上腺素受体促进剂对急性气喘，以及吸入性抗发炎药用于慢性肺炎具有更好的疗效后，这一类药物几乎没有再被使用。加速 Theophylline 失去地位的另一个原因是副作用（恶心、呕吐、颤抖和心律不整），且因为治疗指数太狭窄，需要做血中浓度监测。不过因为它成本低，在某些国家还有被用于气喘中。

化学

• Theophylline 是 1,3-dimethylxanthine；Theobromine 是 3,7-dimethylxanthine，Caffeine 是 1,4,7-Trimethylxanthine（下图由左到右依序为 Theophylline、Theobromine 和 Caffeine）

• 用于治疗的 Theophylline 产品是 Aminophylline，是 Theophylline 与 Ethylenediamine 形成的复合物

• Theophylline 代谢产物是 demethylated xanthines（不是尿酸），经尿液排泄

作用机转

• 学术界提出许多可能的机转，但没有一个被完全确认
• 体外实验中，在高浓度下，他可以抑制多种 PDE 酵素，提高细胞内 cAMP 浓度，在某些组织是 cGMP
  • cAMP 调节许多细胞功能，包括刺激心脏功能、平滑肌放松、降低特定细胞的免疫和发炎活性
• 另一个可能机转是抑制细胞表面的 adenosine 受体
  • Adenosine 可以使呼吸道平滑肌收缩，以及使支气管肥大细胞释放组织胺
  • 但是，没有拮抗 adenosine 受体活性的 xanthine 衍生物（Enprofylline）却也可以抑制气喘患者支气管收缩
• 第三种可能机转是它们会加强组蛋白去乙酰化
  • 乙酰化组蛋白会使发炎基因转录
  • 皮质类固醇的作用，有部分是将组蛋白去乙酰化招到发炎症因的转录位，此作用可以被低剂量 theophylline 增强
  • 这预测低剂量 theophylline 可以加强皮质类固醇治疗的疗效，但与临床不合
• 认为使呼吸道平滑肌放松应该是因为抑制 PDE3，抑制 PDE4 可以抑制释放细胞激素和趋化因子，因而降低免疫细胞迁移和活化
• 促成大家在开发选择性 PDE4 抑制剂：Roflumilast，已核准用于 COPD 治疗

药效动力学

Methylxanthines 对中枢系统、肾脏、心脏、骨骼肌和平滑肌都有影响。在这三个药中，theophylline 对平滑肌选择性最高，Caffeine 对中枢神经系统影响最明显。

中枢神经系统

所有的 methylxanthines，尤其是 caffeine，轻度引起皮质唤醒，增加警觉性和延缓疲劳。一杯含有 100 mg caffeine 的咖啡对一些敏感的个体引起紧张和失眠，以及对气喘患者稍微支气管扩张。可以有效引起支气管扩张的剂量会引起紧张和颤抖，非常高的剂量会髓质刺激、抽慉，甚至死亡

心血管系统

Methylxanthines 有 positive chronotropic 和 inotropic 作用。在低剂量，这作用来自于抑制交感神经突触前 adenosine 受体，增加神经末端释放儿茶酚素。高剂量（>10 μmol/L，2 mg/L）会抑制 PDE，增加 cAMP，导致钙离子流入。在非常高的剂量（>100 μmol/L），会使肌浆网的钙螯合能力受损。临床经验上，每个个体受影响的程度不同，普通食用含 methylxanthine 的饮料，通常会产生轻微心动过速、心输出量增加，周边阻力上升，可能会稍微拉升血压。对于比较敏感的个体，可能喝几杯咖啡就会心律不整。高剂量会使血管平滑肌放松，但脑血管收缩。Methylxanthine 降低血液浓度，可能在某些情况下可以改善血流，这作用的机转尚不清楚，但这作用是在以 pentoxifylline （dimethylxanthine 药物）治疗间歇性跛行时发现的。

消化道系统

Methylxanthines 刺激胃酸和消化酵素分泌，即使是去咖啡因的咖啡也会刺激分泌，表明主要导致分泌作用的不是 caffeine。

肾脏

Methylxanthines，尤其是 theophylline，是弱利尿剂。可能与提高肾丝球过滤和降低肾小管钠再吸收有关。利尿效果不明显到足以作为治疗使用。

平滑肌

支气管扩张是 methylxanthines 治疗气喘的主要作用，除了呼吸道平滑肌外，在足够浓度下，可以抑制肺组织中抗原诱导组织胺释放。

骨骼肌

Methylxanthines 对呼吸系统的影响不只呼吸道，它们也改善骨骼肌收缩力，并让 COPD 患者恢复他们的横膈疲劳。这作用能解释 theophylline 能改善对低氧的通气反应并减轻呼吸困难的能力，即使在不可逆呼吸道阻塞的患者中也是如此。

不良反应

Theophylline 的副作用：

副作用	可能机转
恶心与呕吐	抑制 PDE4
头痛	抑制 PDE4
胃不适	抑制 PDE4
利尿	拮抗 A1 受体
行为障碍（？）	？
心律不整	抑制 PDE3 和 A1 受体
癫痫	拮抗 A1 受体

临床使用

在这些药物中，theophylline 的支气管扩张作用最强，它减缓急性气喘的呼吸道组塞和降低慢性气喘症状的严重程度。但由于其他药品的疗效和安全性，特别是吸入性 β₂ 促进剂和吸入性类固醇，以及必须做血中浓度监测，使得 theophylline 渐渐没有用在气喘上。