病理學/細胞死亡

細胞、組織的適應與損傷 - 細胞、組織的適應 - 細胞和組織損傷的原因和機制 - 細胞可逆性損傷 - 細胞老化
當細胞發生致死性代謝、結構和功能障礙，便可引起細胞不可逆性損傷(irreversihle injury)，即細胞死亡。細胞死亡是涉及所有細胞的最重要的生理病理變化，主要有兩種類型，一是凋亡，二是壞死。凋亡主要見於細胞的生理性死亡，但也見於某些病理過程中，壞死則為細胞病理性死亡的主要形式，兩者各自具有相對不同的發生機制、生理病理學意義、形態學和生化學特點。細胞經由何種方式死亡，一方面有賴於外來刺激的種類、強度、持續時間及受累細胞ATP缺失的程度，另一方面也受制於細胞內基因程序性表達狀況等。

壞死

壞死(necrosis)是以酶溶性變化為特點的活體內局部組織中細胞的死亡。壞死可因致病因素較強直接導致，但大多數由可逆性損傷發展而來，其基本表現是細胞腫脹、細胞器崩解和蛋白質變性。炎症時壞死細胞及周圍滲出的中性粒細胞釋放溶酶體酶，可促進壞死的進一步發生和局部實質細胞溶解，因此壞死常同時累及多個細胞。

壞死的基本病變

細胞核的變化

• 核固縮：細胞核染色質DNA濃聚、皺縮，使核體積減小，嗜鹼性增強，提示DNA轉錄合成停止。
• 核碎裂：由於核染色質崩解和核膜破裂，細胞核發生碎裂，使核物質分散於胞質中，亦可由核固縮裂解成碎片而來。
• 核溶解：非特異性DNA酶和蛋白酶激活，分解核DNA和核蛋白，核染色質嗜鹼性下降，死亡細胞核在1～2天內將會完全消失。

壞死的類型

由於酶的分解作用或蛋白質變性所佔地位的不同，壞死組織會出現不同的形態學變化，通常分為疑固性壞死、液化性壞死和纖維素樣壞死三個基本類型。此外，還有乾酪樣壞死、脂肪壞死和壞疽等一些特殊類型的壞死。組織壞死後顏色蒼白，失去彈性，正常感覺和運動功能喪失，血管無搏動，切割無新鮮血液流出，臨床上謂之失活組織，應予及時切除。

凝固性壞死

蛋白質變性凝固且溶酶體酶水解作用較弱時，壞死區呈灰黃、乾燥、質實狀態，稱為凝固性壞死(coagulative necrosis)。 凝固性壞死最為常見，多見於心、肝、腎和脾等實質器官，常因缺血缺氧、細菌毒素、化學腐蝕劑作用引起。此種壞死與健康組織間界限多較明顯，鏡下特點為細胞微細結構消失，而組織結構輪廓仍可保存，壞死區周圍形成充血、出血和炎症反應帶。組織結構基本輪廓可保持數天的原因，可能是壞死導致的持續性酸中毒，使壞死細胞的結構蛋白和酶蛋白變性，延緩了蛋白質的分解過程。

液化性壞死

由於壞死組織中可凝固的蛋白質少，或壞死細胞自身及浸潤的中性粒細胞等釋放大量水解酶，或組織富含水分和磷脂，則細胞組織壞死後易發生溶解液化，稱為液化性壞死(liquefactive necrosis)。見於細菌或某些真菌感染引起的膿腫、缺血缺氧引起的腦軟化，以及由細胞水腫發展而來的溶解性壞死(lytic necrosis)等。鏡下特點為死亡細胞完全被消化，局部組織快速被溶解。

纖維素樣壞死

纖維素樣壞死(fibrinoid necrosis)舊稱纖維素樣變性，是結締組織及小血管壁常見的壞死形式。病變部位形成細絲狀、顆粒狀或小條塊狀無結構物質，由於其與纖維素染色性質相似，故名纖維素樣壞死。見於某些變態反應性疾病，如風濕病、結節性多動脈炎、新月體性腎小球腎炎，以及急進型高血壓和胃潰瘍底部小血管等，其發生機制與抗原-抗體複合物引發的膠原纖維腫脹崩解、結締組織免疫球蛋白沉積或血漿纖維蛋白滲出變性有關。

乾酪樣壞死

在結核病時，因病灶中含脂質較多，壞死區呈黃色，狀似乾酪，稱為乾酪樣壞死(caseous necrosis)。鏡下為無結構顆粒狀紅染物，不見壞死部位原有組織結構的殘影，甚至不見核碎屑、是壞死更為徹底的特殊類型疑固性壞死。由於壞死灶內含有抑制水解酶活性的物質，乾酪樣壞死物不易發生溶解也不易被吸收。乾酪樣壞死也偶見於某些梗死、腫瘤和結核樣麻風等。

脂肪壞死

急性胰腺炎時細胞釋放胰酶分解脂肪酸，乳房創傷時脂肪細胞破裂，可分別引起酶解性或創傷性脂肪壞死(fat necrosis),也屬液化性壞死範疇。脂肪壞死後，釋出的脂肪酸和鈣離子結合，形成肉眼可見的灰白色鈣皂。

壞疽

壞疽(gangrene)是指局部組織大塊壞死並繼發腐敗菌感染，分為乾性、濕性和氣性等類型，前兩者多為繼發於血液循環障礙引起的缺血壞死。

• 乾性壞疽(dry gangrene): 常見於動脈阻塞但靜脈回流尚通暢的四肢末端，因水分散失較多，故壞死區乾燥皺縮呈黑色（系紅細胞血紅蛋白中Fe²⁺和腐敗組織中H₂S結合形成硫化鐵的色澤）， 與正常組織界限清楚，腐敗變化較輕。
• 濕性壞疽(moist gangrene)：多發生於與外界相通的內臟，如肺、腸、子宮、闌尾及膽囊等，也可發生於動脈阻塞及靜脈回流受阻的肢體。壞死區水分較多，腐敗菌易繁殖，故腫脹呈藍綠色，且與周圍正常組織界限不清。
• 氣性壞疽(gas gangrene): 也屬濕性壞疽，系深達肌肉的開放性創傷，合併產氣莢膜桿菌等厭氧菌感染。 除發生壞死外，還產生大量氣體，使壞死區按之有捻發感。

濕性壞疽和氣性壞疽常伴全身中毒症狀。在壞死類型上，乾性壞疽多為凝固性壞死，而濕性壞疽則可為凝固性壞死和液化性壞死的混合物。

壞死的結局

溶解吸收

壞死細胞及周圍中性粒細胞釋放水解酶，使壞死組織溶解液化，由淋巴管或血管吸收；不能吸收的碎片，則由巨噬細胞吞噬清除。壞死液化範圍較大時，可形成囊腔。壞死細胞溶解後，可引發周圍組織急性炎症反應。

分離排出

壞死灶較大不易被完全溶解吸收時，表皮黏膜的壞死物可被分離，形成組織缺損。皮膚、黏膜淺表的組織缺損稱為糜爛(erosion), 較深的組織缺損稱為潰瘍(ulcer)。組織壞死後形成的只開口於皮膚黏膜表面的深在性盲管，稱為竇道(sinus)。連接兩個內臟器官或從內臟器官通向體表的通道樣缺損，稱為瘺管（fistula)。肺、腎等內臟壞死物液化後，經支氣管、輸尿管等自然管道排出，所殘留的空腔稱為空洞(cavity)。

機化與包裹

新生肉芽組織長入並取代壞死組織、血栓、膿液、異物等的過程，稱為機化(organization)。如壞死組織等太大，肉芽組織難以向中心部完全長入或吸收，則由周圍增生的肉芽組織將其包圍，稱為包裹(encapsulation)。機化和包裹的肉芽組織最終都可形成纖維瘢痕。

鈣化

壞死細胞和細胞碎片若未被及時清除，則日後易吸引鈣鹽和其他礦物質沉積，引起營養不良性鈣化。

壞死的影響

壞死對機體的影響與下列因素有關：

• 壞死細胞的生理重要性
• 壞死細胞的數量
• 壞死細胞周圍同類細胞的再生情況
• 壞死器官的儲備代償能力

凋亡

凋亡(apoptosis)是活體內局部組織中單個細胞程序性細胞死亡(programmed cell death)的表現形式，是由體內外因素觸發細胞內預存的死亡程序而導致的細胞主動性死亡方式，在形態和生化特徵上都有別於壞死。凋亡在生物胚胎發生發育、成熟細胞新舊交替、激素依賴性生理退化、萎縮、老化、炎症以及自身免疫病和腫瘤發生進展中，都發揮不可替代的重要作用，並非僅是細胞損傷的產物。

凋亡的形態學和生物化學特徵

凋亡的形態學特徵表現為：

• 細胞皺縮：胞質緻密，水分減少，胞質呈高度嗜酸性，單個凋亡細胞與周圍的細胞分離。
• 染色質疑聚：核染色質濃集成緻密團塊（固縮），或集結排列於核膜內面（邊集），之後胞核裂解成碎片（碎裂）。
• 凋亡小體形成：細胞膜內陷或胞質生出芽突並脫落，形成含核碎片和（或）細胞器成分的膜包被凋亡小體(apoptosis body)。 凋亡小體是細胞凋亡的重要形態學標誌，可被巨噬細胞和相鄰其他實質細胞吞噬、降解。
• 質膜完整：凋亡細胞因其質膜完整，阻止了與其他細胞分子間的識別，故既不引起周圍炎症反應，也不誘發周圍細胞的增生修復。病毒性肝炎時肝細胞內的嗜酸性小體，即是肝細胞凋亡的體現。

凋亡過程的生化特徵是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(caspases, 凋亡蛋白酶）、Ca²⁺/Mg²⁺依賴的內切核酸酶(endogenous nuclease)及需鈣蛋白酶(calpain)等的活化。凋亡蛋白酶在正常細胞內多以酶原形式存在，活化後可裂解很多重要的細胞蛋白，破壞細胞骨架和核骨架；繼而激活限制性內切核酸酶，早期出現180～200bp的DNA降解片段，瓊脂疑膠電泳呈現相對特徵性的梯狀帶(DNA ladder)。其中凋亡蛋白酶和核酸內切酶是凋亡程序的主要執行者。

凋亡的機制

細胞凋亡分為信號傳遞、中央調控和結構改變三個階段，前兩者為起始階段，後者為執行階段。信號傳遞經由外源性（死亡受體啟動）通路，細胞表面TNF-α受體和相關蛋白Fas(CD95)與Fas配體(Fas-L)結合，將凋亡信號導入細胞。中央調控經由內源性（線粒體）通路，受到線粒體通透性改變和促凋亡分子如細胞色素C胞質釋放的激活。結構改變階段是在前兩者的基礎上，凋亡蛋白酶進一步激活酶促級聯反應，出現凋亡小體等形態學改變。
影響凋亡的因素包括抑制因素和誘導因素，前者有生長因子、細胞基質、性甾體激素和某些病毒蛋白等，後者有生長因子缺乏、糖皮質激素、自巾基及電離輻射等。參與凋亡過程的相關基因有幾十種，其中Bad、Bax、Bak、 p53等基因有促進凋亡作用，Be1-2、Bcl-XL、Bcl-AL等基因有抑制凋亡作用。c-myc等基因可能具有雙向調節作用，生長因子充足時促進細胞增殖，生長因子缺乏時引起細胞凋亡。
需要指出的是，在細胞死亡的誘發機制、形態學表現和生物化學特徵上，壞死與凋亡也有一些相似之處。如核固縮、核碎裂和核染色質的邊集除了是細胞壞死的表現外，均也見於凋亡過程；凋亡時瓊脂凝膠電泳的梯狀帶特徵，有時也可在壞死細胞中見到。
此外，細胞死亡也可由細胞自噬(aulophagy)引起。自噬是指細胞粗面內質網無核糖體區域膜或溶酶休膜突出、自吞(engulfing), 包裹細胞內物質形成自噬體（自噬小泡），再與溶酶體融合形成自噬溶酶體，以降解所包裹的內容物。生理狀態下，細胞通過自噬清除消化受損、變性、衰老和失去功能的細胞、細胞器及各種生物大分子，實現細胞內物質的再循環利用，為細胞重建和再生提供原料。病理狀態下，自噬既可以抵禦病原體的入侵，又可保護細胞免受毒物的損傷。自噬過多或過少都可引起細胞死亡，在機體的免疫、感染、炎症、心血管疾病、神經變性疾病及腫瘤等的發生發展中發揮重要作用。自噬和凋亡擁有類似的刺激因素和調節蛋白，但誘發值閾和門檻不同 ，自噬也可通過誘導凋亡引起細胞死亡。