藥物化學/抗癌藥/EGFR 激酶抑制劑 和 EGFR/HER2 激酶抑制劑

EGFR 激酶抑制劑

• 都含有 4-anilinoquinazoline 藥效團，在 C6 上接含氧取代基
• 結構中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
• 當 aniline 的 4' 位置上沒有取代（像是 Erlotinib）或是有小取代基（如氟，像是 Gefitinib），此時如 3' 位置上有拉電子基團，可以提高藥物對 EGFR 激酶的選擇性
• aniline 間位上的取代能提高藥物對激酶的親和力
• Quinazoline 上的 N1 和 N2 分別能與 Met⁷⁹³ 和 Thr⁷⁹⁰ 上形成氫鍵
• aniline 上的鹵素基團（Gefitinib）和 acetylene 取代基（Erlotinib）能使 aniline 和 quinazoline 保持 42 度角，讓藥物能夠與疏水性 pocket 上的 Thr⁷⁹⁰ 鍵結
• Geftinib 上的 morpholine 提高藥物水溶性

EGFR 和 HER2 激酶抑制劑

• 結構中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
• 增加 aniline 4' 位置上的取代基大小（像是 m-fluorobenzyloxy）會限制藥物只能與非活化構型 EGFR 結合，並擴增藥物的作用目標到 HER2
• 整個 aniline 取代基埋入於非活化構型 HER2 的親脂性 pocket 裡
• quinazoline 與 ATP-binding domain 結合
• 從酵素中解離的半衰期時間（300 分鐘）比 Erlotinib 和 Gefitinib 長（30 分鐘）
• 2-furanyl 取代基，能在上第五位接上長的無分支碳鏈，延伸進水溶性環境，在末端添加 methylsulfone 能增加藥物水溶性

抗藥性

T790M 突變

代表藥物

EGFR 激酶抑制劑

可逆抑制劑

• Erlotinib
• Gefitinib
• Icotinib
• Vandetanib

EGFR 和 HER2 激酶抑制劑

可逆抑制劑

• Lapatinib

不可逆抑制劑

• Afatinib
• Neratinib
• Osimertinib