药理学/胆碱性受体促进剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂/直接刺激胆碱性受体的基本药理学

结构

胆碱酯药物

• 带有电荷的四级铵使之不溶于脂质
• 蕈毒碱受体具有强的立体选择性：（S）-Bethanechol 比 （R）-Bethanechol 强 1000 倍

非胆碱酯药物

• 主要作用于蕈毒碱受体

• 主要作用于尼古丁受体

吸收、分布和代谢

胆碱酯药物

• 由于其亲水性，胆碱酯吸收差，也不易分布至中枢神经系统
• 全部的胆碱酯都会在消化道中水解，因此不适合口服
• Acetylcholine 最容易被胆碱酯酶水解
  • 因此需要大量静脉注射 5-20 秒，才有可侦测的生理影响
  • 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
• 其他三个药物对于胆碱酯酶皆具有抗性
• β-甲基基团（Methacholine, Bethanechol）有助于降低药物对于尼古丁受体的活性

非（拟）胆碱之生物碱药物

• 各种服药途径皆有良好的吸收
• 尼古丁，油溶性，可以透过皮肤吸收
• 蕈毒碱，四级铵，从消化道中吸收较不完全
• 透过肾脏排泄，酸化尿液有助于三级胺的清除

作用机转

活化副交感神经系统有两个主要机制：

• 副交感神经释放乙酰胆碱，刺激目标细胞的蕈毒碱受体，改变器官功能
• 副交感神经释放乙酰胆碱，刺激神经末端的蕈毒碱受体，抑制神经传导物质释放

Choline Ester	对 AChE 的敏感性	蕈毒碱活性	尼古丁活性
Acetylcholine	++++	+++	+++
Methacholine	+	++++	无
Carbachol	微弱	++	+++
Bethanechol	微弱	++	无

器官系统影响

眼睛

• 蕈毒碱促进剂造成虹膜括约肌收缩，使瞳孔缩小；使睫状肌收缩，适合看近物
• 眼房水排出

心血管系统

• 蕈毒碱促进剂主要影响为降低周边血管阻力与改变心跳
• 静脉注射最低治疗浓度的乙酰胆碱（20-50 mcg/min），造成血管扩张而致血压降低，并因为反射而使心跳加速
• 大剂量的乙酰胆碱会造成心跳过慢、AV node 传导降低与低血压
• 蕈毒碱刺激 M₂ 受体，使 pacemaker 减慢
• 蕈毒碱对静脉造成的生理影响没有如对动脉般广泛
• 蕈毒碱刺激 M₃ 受体，使内皮细胞释放 EDRF 和 NO，扩散至周围的血管平滑肌，造成血管扩张
• 当乙酰胆碱浓度大于 10^-7M时，会直接刺激血管平滑肌上的 M₃ 受体，使 IP₃ 产生、增加细胞内钙离子浓度，而使血管收缩
• 乙酰胆碱会借由 NO/cGMP 路径使冠状动脉平滑肌放松
• 大部分的蕈毒碱受体促进剂造成的生理影响皆与乙酰胆碱相同
• 只有 Pilocarpine 例外，如以静脉注射服用药物，一开始会造成低血压效应，而后高血压效应，因为该药物会激活交感节后神经元的 M₁ 受体，使钾离子通道关闭，引发慢兴奋电位

呼吸系统

• 蕈毒碱造成支气管平滑肌收缩、支气管粘膜分泌

消化道

• 增加肠道分泌与蠕动（因为平滑肌收缩）
• 大部分括约肌放松

泌尿生殖系统

• 刺激逼尿肌
• 放松三角肌与括约肌
• 人类子宫对蕈毒碱促进剂特别不敏感

其他分泌腺

• 体温调节汗腺、泪腺和鼻咽腺分泌

中枢神经系统

• CNS 中，两种胆碱性受体皆有，大脑里以蕈毒碱受体居多，而脊柱则以尼古丁受体居多
• M₁ 受体与认知功能较有关
• 虽然大脑中，尼古丁受体分布较不丰富，但仍有生理影响
  • 突触前尼古丁受体允许乙酰胆碱与尼古丁调节神经传导物质释放
  • 乙酰胆碱透过 α3β4 尼古丁受体调节海马中的 NE 释放
  • 乙酰胆碱调节海马与大脑皮质中乙酰胆碱的释放
  • α4β2 尼古丁受体是大脑中最丰富的尼古丁受体

周边神经系统

• 尼古丁对神经的亲和力比对骨骼肌尼古丁受体大

神经-肌肉结合处

• 尼古丁促进剂使终板立刻去极化，增加 Na⁺ 和 K⁺ 离子的通透性