构效关系
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R1
编辑- 基本上与多环的 R1 基团类似
- N-methyl 或 N-aralkyl 可以提高 μ 受体选择性和拮抗 potency
- Fentanyl 与 Sulfentanil 的 R1 基团分别为 phenethyl 与 thienylethyl
- 此两取代物使药物亲脂性升高，能够快速通过血脑障壁，也提高与 μ 受体的亲和力
- 镇痛活性比 Morphine 高 80～800 倍
- Alfentanil 的 R1 基团为极性的 teteazolinone
- 你可能以为极性的取代物将使药物难以通过血脑障壁
- 但因为 teteazolinone 有强拉电子特性，使得 piperidino 上的氮之 pH 值从 8.4 下降至 6.5，因而减少药物离子化程度
- 但也因此减少与 μ 受体上 Asp 的键结，使其 μ 受体亲和力与 Morphine 相较降低了 25 倍
R2
编辑- Piperidine C4 上接 methoxymethyl 能提高亲脂性和 μ 受体亲和力