生物化学与分子生物学/肝在物质代谢中的作用

肝的生物化学 - 肝在物质代谢中的作用 - 肝的生物转化作用 - 胆汁与胆汁酸的代谢 - 胆色素的代谢与黄疸

肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官

正常情况下，血糖的来源与去路处于动态平衡，主要凭借激素的调节，这些激素的主要靶器官是肝。肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径维持血糖的相对恒定，以保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
肝细胞膜葡糖转运蛋白2(glucose transporter 2, GLUT2)能有效转运葡萄糖，可使肝细胞内的葡萄糖浓度与血糖浓度保持一致。肝细胞含有特异的己糖激酶同工Ⅳ, 即葡糖激酶。其K_m(lOmmol/L) 较肝外组织的己糖激酶(O.lmmol/L)高的多，且不被其产物葡糖-6-磷酸所抑制。这利于肝在饱食状态下血糖浓度很高时，仍可持续将葡萄糖磷酸化成葡糖-6-磷酸，并将其合成肝糖原贮存。饱食后肝糖原总量可达75～l00g，约占肝重的5%。血糖高时，葡糖-6-磷酸除氧化供能以及合成糖原储存外，还可在肝内转变成脂肪，并以极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)的形式运出肝外，贮存于脂肪组织。
肝细胞内含有葡糖-6-磷酸酶（该酶不存在于肌组织），在空腹状态下，可将肝糖原分解生成的葡糖-6-磷酸直接转化成葡萄糖以补充血糖。肝细胞还存在一套完整的糖异生酶系，是糖异生最重要的器官。较长时间禁食时，储存有限的肝糖原在12～18小时内几乎耗尽，此时肝通过糖异生将生糖氨基酸、乳酸及甘油等非糖物质转变成葡萄糖，成为机体在长期饥饿状况下维持血糖相对恒定的主要途径。其主要原料生糖氨基酸来自肌组织蛋白质的分解。肝还能将小肠吸收的其他单糖如果糖及半乳糖转化为葡萄糖，作为血糖的补充来源。因此肝细胞严重损伤时，易造成糖代谢紊乱。
肝细胞的磷酸戊糖途径也很活跃，为肝的生物转化作用提供足够的NADPH。此外，肝细胞中的葡萄糖还可通过糖醒酸途径生成UDP-葡糖酪酸(UDPGA),作为肝生物转化结合反应中最重要的结合物质。

肝在脂质代谢中占据中心地位

肝在脂质的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均具有重要作用。
肝细胞合成并分泌胆汁酸，为脂质（包括脂溶性维生素）的消化、吸收所必需。肝损伤时，肝分泌胆汁能力下降；胆管阻塞时，胆汁排出障碍，均可导致脂质的消化吸收不良，产生厌油腻和脂肪泻等临床症状。
肝可有效协调脂肪酸氧化供能和酯化合成甘油三酯两条途径。饱食状态下，肝将大量过剩的葡萄糖分解为乙酰 CoA 并转变成脂肪酸，并进一步合成甘油三酯，这是内源性甘油三酯的主要来源。肝也可将某些氨基酸经乙酰 CoA 转变成脂肪酸和甘油三酯。肝还可摄取来自消化道的外源性脂肪酸，部分经β-氧化彻底分解，释放能量供肝利用，剩余部分用于合成甘油三酯。肝合成的内源性甘油三酯与来自消化道的外源性和肝自身合成的胆固醇、磷脂一起，组装成 VLDL 分泌入血，经血液运输至肝外组织摄取和利用。饥饿状态下，机体脂库的脂肪动员增加，释放出脂肪酸和甘油，经血液运输至肝代谢。肝细胞可将脂肪酸β-氧化产生的乙酰 CoA, 部分经三羧酸循环彻底氧化释放能量供肝利用；其余大部分则在肝细胞内合成酮体。肝是体内产生酮体的唯一器官。酮体则是肝向肝外组织输出脂质能源的一种形式，供肝外组织尤其脑和肌肉氧化利用。饥饿时酮体可占大脑能供的60%～70%。
肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用。肝是合成胆固醇的主要器官，其合成量占全身合成总量的 3/4 以上。肝又是转化及排出胆固醇的主要器官。胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径。肝能通过 apo E 受体、LDL 受体和 HDL 受体，从血液中摄取外源性胆固醇、内源性胆固醇和肝外组织细胞多余胆固醇，将其转化成胆汁酸，经胆道排出；也可将其直接分泌入胆汁，经消化道排出。胆道几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一途径，肝几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一器官。肝对胆固醇的酕化也具有重要作用。肝合成的卵磷脂：胆固醇脂酰基转移酶 (LCAT), 在血浆中将胆固醇转化为胆固醇酯以利运输。严重肝损伤时，不仅影响胆固醇合成而且影响LCAT的生成，故除血浆胆固醇含量减少外，血浆胆固醇酯的降低往往出现得更早、更明显。
肝在血浆脂蛋白代谢中亦起重要作用。肝是 LDL降解的重要器官，肝细胞膜上有 LDL 受体，可特异的结合 LDL 并将其内吞入肝细胞降解。HDL 也主要在肝合成，将肝外的胆固醇转移到肝内处理。肝细胞合成的 apo C Ⅱ 可激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的 LPL, 在血浆 CM 和 VLDL 的甘油三酯分解代谢中具有不可或缺的作用。
肝磷脂的合成非常活跃，尤其是卵磷脂的合成。磷脂合成障碍可影响 VLDL 的合成和分泌，导致肝内脂肪运出障碍而在肝中堆积，成为脂肪肝发生的机制之一。

肝内蛋白质合成及分解代谢均非常活跃

肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。
肝不仅合成大量蛋白质以满足自身结构和功能的需要，还合成大量蛋白质输出肝，以满足机体一些肝外功能的需要。如肝合成与分泌90%以上的血浆蛋白质。除γ球蛋白外，几乎所有的血浆蛋白均来自于肝，如清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、铜蓝蛋白、疑血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅸ和Ⅹ等。血浆脂蛋白中的多种载脂蛋白(apoA、B、C、E 等）及部分脂蛋白代谢酶也是在肝合成的，在血浆中执行脂质运输和脂蛋白代谢功能。由于凝血因子大部分由肝合成，因此严重肝细胞损伤时，可出现凝血时间延长及出血倾向。
血浆清蛋白几乎均由肝实质细胞合成，是血浆中的主要蛋白质成分。成人肝每日约合成12g清蛋白，几乎占肝合成蛋白质总量的25%。血浆清蛋白除了作为许多脂溶性物质（如游离脂肪酸、胆红素等）的非特异性运输载体外，在维持血浆胶体渗透压方面亦起重要作用。若血浆清蛋白低于30g/L,约有半数病人出现水肿或腹水。正常人血浆清蛋白(A)与球蛋白(G)的比值(A/G)为1.5～2.5。肝功能严重受损时，血浆清蛋白合成减少，可致A/G比值下降，甚至倒置。此种变化临床上可作为严重慢性肝细胞损伤的辅助诊断指标。
胚胎期肝可合成甲胎蛋白(α-fetoprotein, α-AFP), 胎儿出生后其合成受到抑制，正常人血浆中很难检出。原发肝癌细胞中 AFP 基因的表达失去阻遏，血浆中可再次检出此种蛋白质，是原发性肝癌的重要肿瘤标志物。
肝是体内除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、颌氨酸）以外的所有氨基酸分解和转变的重要器官。肝中转氨基、脱氨基、脱羧基、转甲基等反应均很活跃。当肝细胞损伤时，主要定位于肝细胞的谷丙转氨酶逸出细胞进入血浆使其酶活性升高，临床上据此检测有助于肝病的诊断。
肝的另一重要功能是解氨毒。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。合成中所需的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ及鸟氨酸氨基甲酰转移酶只存在于肝细胞线粒体。所以，肝是机体合成尿素的特异器官。其次，肝还可将氨转变成谷氨酰胺。严重肝病病人，肝解氨毒能力下降，导致血氨升高和氨中毒，是导致肝性脑病发生的重要生化机制之一。
肝也是胺类物质的重要生物转化器官。正常人体经肝单胺氧化酶作用，可将芳香族氨基酸脱羧基作用产生的苯乙胺、酪胺等芳香族胺加以氧化而清除。严重肝病病人，这些芳香族胺类得不到及时清除，可通过血脑屏障进入脑组织，经胫化后生成苯乙醇胺和章胺，其化学结构与儿茶酚胺相似，称为假神经递质(false neurotransmitter) , 可取代正常神经递质，使大脑发生异常抑制，可能是引发肝性脑病的另一重要生化机制。

肝参与多种维生素和辅酶的代谢

肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。
肝合成和分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的吸收。肝是机体含维生素A、维生素K、维生素B_l、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、泛酸和叶酸较多的器官。人体内维生素A、维生素E、维生素K及维生素B₁₂ 主要储存于肝，肝中维生素A的含量占体内总量的95%。肝合成和分泌视黄醇结合蛋白，它能与视黄醇结合，在血液中运输视黄醇。肝几乎不储存维生素D,但可合成和分泌维生素D结合蛋白，血浆中85%的维生素D代谢产物与维生素D结合蛋白结合而运输。
肝还参与多种维生素的转化。肝可将胡萝卜素转化为维生素A, 将维生素 PP 转变为辅酶Ⅰ(NAD⁺ )和辅酶Ⅱ(NADP⁺), 将泛酸转变为辅酶A(CoA),将维生素B₁转变为焦磷酸硫胺素(TPP),将维生素D₃转化为25-羟维生素队等。维生素K还是肝参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不可缺少的物质。

肝参与多种激素的灭活

多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中代谢转化，从而降低或失去其活性，此过程称为激素的灭活(inactivation)。一些水溶性激素能与肝细胞膜上特异受体结合，通过内吞作用，将激素吞入肝细胞内进行代谢转化。一些类固醇激素则通过扩散作用进入肝细胞，与肝内的葡糖醛酸或活性硫酸等结合后灭活。肝细胞严重损伤时，激素的灭活功能降低，体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痔、肝掌（雌激素使局部小动脉扩张）及水钠潴留等。