生物化学与分子生物学/胆汁与胆汁酸的代谢

肝的生物化学 - 肝在物质代谢中的作用 - 肝的生物转化作用 - 胆汁与胆汁酸的代谢 - 胆色素的代谢与黄疸

胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁

胆汁(bile) 由肝细胞分泌。肝细胞最初分泌的胆汁称肝胆汁(hepatic bile) 。肝胆汁进入胆囊后， 胆囊壁上皮细胞吸收其中的部分水分和其他一些成分，并分泌黏液渗入胆汁，浓缩成为胆翋胆汁(gallbladder bile) , 经胆总管排入十二指肠参与脂质的消化与吸收。
胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐，约占固体成分的50%左右。其次是无机盐、黏蛋白、磷脂、胆 固醇、胆色素等。除胆汁酸盐与脂质消化、吸收有关；磷脂与胆汁中胆固醇的溶解状态有关外，其他成分多属排泄物。体内某些代谢产物及进入体内的药物、毒物、重金属盐等异源物，均经肝的生物转化后随胆汁排出体外。因此，胆汁既是一种消化液，亦可作为排泄液。

胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分

正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按其结构可分为游离胆汁酸(freebile acid)和结合胆汁酸(conjugated bile acid)两大类。游离胆汁酸包括胆酸(cholicacid)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid）、脱氧胆酸(deoxycholic acid)和少量石胆酸(lithocholic acid)四种。上述游离胆汁酸的24位羧基分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成各种相应的结合胆汁酸，包括甘氨胆酸(glycocholic acid)、牛磺胆酸 (taurocholic acid)、甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid)和牛磺鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid)。胆汁酸按其来源亦可分为初级胆汁酸(primarybile acid)和次级胆汁酸(secondarybile acid)两类。在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。初级胆汁酸在肠菌作用下，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。
胆汁中所含的胆汁酸以结合型为主（占90%以上）。其中甘氨胆汁酸与牛磺胆汁酸的比例为3:1。胆汁中的初级胆汁酸与次级胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，形成相应的胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。

胆汁酸的主要生理功能

促进脂质的消化与吸收

胆汁酸分子内部既含有亲水性的羟基和羧基，又含有疏水性的烃核和甲基，而且羟基和羧基的空间配位又全是α型，位于分子的同一侧构成亲水面，而分子的另一侧构成疏水面，所以胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面。这种结构特点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，能降低油／水两相的界面张力，使脂质乳化成3～10μm的细小微团，增加脂质与脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。脂质的消化产物又与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形成直径只有约20µm 的混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂质的吸收。

维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出

人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中1/3以胆汁酸形式，2/3 以直接形式排出体外。胆汁中的胆固醇难溶于水，与胆汁酸及卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性的微团，使之不易析出沉淀而经胆道转运至肠道排出体外。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例。如果肝合成胆汁酸或卵磷脂的能力下降、消化道丢失胆汁酸过多或胆汁酸肠肝循环减少，以及排入胆汁中的胆固醇过多（高胆固醇血症）等均可造成胆汁中胆汁酸和卵磷脂与胆固醇的比例下降（小于10: 1) , 易发生胆固醇析出沉淀，形成胆结石(gallstone)。依据胆固醇含量可将胆结石分为3类：胆固醇结石(cholesterol stone)、黑色素结石(black pigment stone) 和棕色素结石(brown pigment stone)。结石中胆固醇含量超过50%的称为胆固醇结石；黑色素结石一般为10%～30%; 棕色索结石含胆固醇较少。

胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环

初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成

肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，这是胆固醇在体内的主要代谢去路。正常人每日约合成1～1.5g胆固醇，其中约0.4～0.6g在肝内转化为胆汁酸。肝细胞合成胆汁酸的反应步骤较复杂，催化各步反应的酶类主要分别分布于微粒体和胞质。胆固醇首先在胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase)的催化下生成7α-羟胆固醇。后者向胆汁酸的转化包括固醇核的3α(3β-羟基差向异构化为3α-羟基）和12α羟化、加氢还原、侧链氧化断裂、加水等多步复杂酶促反应，首先生成24碳的胆烷酰CoA。后者即可水解生成初级游离胆汁酸即胆酸(3α,7α,12α-三羟-5β-胆烷酸）和鹅脱氧胆酸(3α,7α-二羟-5β-胆烷酸），也可直接与甘氨酸或牛磺酸结合生成相应的初级结合胆汁酸，以胆汁酸钠盐或钾盐的形式随胆汁入肠。胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成途径的关键酶，受终产物胆汁酸的负反馈调节。临床上采用口服阴离子交换树脂考来烯胺减少肠道胆汁酸的重吸收，从而促进肝内胆固醇向胆汁酸的转化，以降低血浆胆固醇含量。高胆固醇饮食在抑制HMG-CoA还原酶合成的同时，亦可诱导胆固醇7α-羟化酶基因的表达。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。糖皮质激素、生长激素也可提高胆固醇7α-羟化酶的活性。甲状腺素可诱导胆固醇7α-羟化酶mRNA合成，故甲状腺功能亢进病人血清胆固醇含量降低。

次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成

进入肠道的初级胆汁酸在发挥促进脂质的消化吸收后，在回肠和结肠上段，由肠菌酶催化胆汁酸的去结合反应和脱7α-羟基作用，生成次级胆汁酸。胆酸脱去7α-羟基生成脱氧胆酸；鹅脱氧胆酸脱去7α-羟基生成石胆酸。这两种游离型次级胆汁酸还可经肠肝循环被重吸收入肝，并与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型次级胆汁酸。此外，肠菌还可将鹅脱氧胆酸转化成熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid) , 即将鹅脱氧胆酸7α-羟基转变成7β-羟基，亦归属次级胆汁酸。熊脱氧胆酸含量很少，虽对代谢没有重要意义，但有一定的药理学效应。熊脱氧胆酸在慢性肝病治疗时具有抗氧化应激作用，可降低肝内由于胆汁酸湘留引起的肝损伤，改善肝功能以减缓疾病的进程。

胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用

进入肠道的各种胆汁酸（包括初级和次级、游离型与结合型）约有95%以上可被肠道重吸收，其余的（约为5%石胆酸）随粪便排出。胆汁酸的重吸收有两种方式。结合型胆汁酸在回肠部位被主动重吸收，游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新转变成结合胆汁酸，与重吸收及新合成的结合胆汁酸一起重新随胆汁入肠。胆汁酸在肝和肠之间的这种不断循环过程称为胆汁酸“肠肝循环”(enterohepatic circulation of bile acid)。机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。成人的胆汁酸库共约3～5g, 即使全部倾入小肠也难满足每日正常膳食中脂质消化、吸收的需要。人体每天约进行6～12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12～32g, 借此有效的肠肝循环机制可使有限的胆汁酸库存循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。
未被肠道吸收的小部分胆汁酸在肠菌的作用下，衍生成多种胆烷酸并由粪便排出。每日仅从粪便排出约0.4～0.6g胆汁酸，与肝细胞合成的胆汁酸量相平衡。此外，经肠肝循环回收入肝的石胆酸在肝中除了与甘氨酸或牛磺酸结合外，还硫酸化生成硫酸甘氨石胆酸和硫酸牛磺石胆酸。 这些双重结合的石胆酸在肠道中不容易去结合，亦不容易被肠道重吸收而从粪便中排出。 因此，正常胆汁中石胆酸的含量甚微。