生物化學與分子生物學/膽汁與膽汁酸的代謝

肝的生物化學 - 肝在物質代謝中的作用 - 肝的生物轉化作用 - 膽汁與膽汁酸的代謝 - 膽色素的代謝與黃疸

膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁

膽汁(bile) 由肝細胞分泌。肝細胞最初分泌的膽汁稱肝膽汁(hepatic bile) 。肝膽汁進入膽囊後， 膽囊壁上皮細胞吸收其中的部分水分和其他一些成分，並分泌黏液滲入膽汁，濃縮成為膽翋膽汁(gallbladder bile) , 經膽總管排入十二指腸參與脂質的消化與吸收。
膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽，約佔固體成分的50%左右。其次是無機鹽、黏蛋白、磷脂、膽 固醇、膽色素等。除膽汁酸鹽與脂質消化、吸收有關；磷脂與膽汁中膽固醇的溶解狀態有關外，其他成分多屬排泄物。體內某些代謝產物及進入體內的藥物、毒物、重金屬鹽等異源物，均經肝的生物轉化後隨膽汁排出體外。因此，膽汁既是一種消化液，亦可作為排泄液。

膽汁酸有游離型、結合型及初級、次級之分

正常人膽汁中的膽汁酸(bileacid)按其結構可分為游離膽汁酸(freebile acid)和結合膽汁酸(conjugated bile acid)兩大類。游離膽汁酸包括膽酸(cholicacid)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid）、脫氧膽酸(deoxycholic acid)和少量石膽酸(lithocholic acid)四種。上述游離膽汁酸的24位羧基分別與甘氨酸或牛磺酸結合生成各種相應的結合膽汁酸，包括甘氨膽酸(glycocholic acid)、牛磺膽酸 (taurocholic acid)、甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholic acid)和牛磺鵝脫氧膽酸(taurochenodeoxycholic acid)。膽汁酸按其來源亦可分為初級膽汁酸(primarybile acid)和次級膽汁酸(secondarybile acid)兩類。在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結合產物。初級膽汁酸在腸菌作用下，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或牛磺酸結合生成的結合產物。
膽汁中所含的膽汁酸以結合型為主（佔90%以上）。其中甘氨膽汁酸與牛磺膽汁酸的比例為3:1。膽汁中的初級膽汁酸與次級膽汁酸均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，形成相應的膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bile salts)。

膽汁酸的主要生理功能

促進脂質的消化與吸收

膽汁酸分子內部既含有親水性的羥基和羧基，又含有疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是α型，位於分子的同一側構成親水面，而分子的另一側構成疏水面，所以膽汁酸的立體構型具有親水和疏水兩個側面。這種結構特點賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑，能降低油／水兩相的界面張力，使脂質乳化成3～10μm的細小微團，增加脂質與脂肪酶的附着面積，有利於脂肪的消化。脂質的消化產物又與膽汁酸鹽結合，並匯入磷脂等形成直徑只有約20µm 的混合微團，利於通過小腸黏膜的表面水層，促進脂質的吸收。

維持膽汁中膽固醇的溶解狀態以抑制膽固醇析出

人體內約99%的膽固醇隨膽汁經腸道排出體外，其中1/3以膽汁酸形式，2/3 以直接形式排出體外。膽汁中的膽固醇難溶於水，與膽汁酸及卵磷脂協同作用，使膽固醇分散形成可溶性的微團，使之不易析出沉澱而經膽道轉運至腸道排出體外。膽固醇是否從膽汁中沉澱析出主要取決於膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例。如果肝合成膽汁酸或卵磷脂的能力下降、消化道丟失膽汁酸過多或膽汁酸腸肝循環減少，以及排入膽汁中的膽固醇過多（高膽固醇血症）等均可造成膽汁中膽汁酸和卵磷脂與膽固醇的比例下降（小於10: 1) , 易發生膽固醇析出沉澱，形成膽結石(gallstone)。依據膽固醇含量可將膽結石分為3類：膽固醇結石(cholesterol stone)、黑色素結石(black pigment stone) 和棕色素結石(brown pigment stone)。結石中膽固醇含量超過50%的稱為膽固醇結石；黑色素結石一般為10%～30%; 棕色索結石含膽固醇較少。

膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環

初級膽汁酸在肝內以膽固醇為原料生成

肝細胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，這是膽固醇在體內的主要代謝去路。正常人每日約合成1～1.5g膽固醇，其中約0.4～0.6g在肝內轉化為膽汁酸。肝細胞合成膽汁酸的反應步驟較複雜，催化各步反應的酶類主要分別分佈於微粒體和胞質。膽固醇首先在膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase)的催化下生成7α-羥膽固醇。後者向膽汁酸的轉化包括固醇核的3α(3β-羥基差向異構化為3α-羥基）和12α羥化、加氫還原、側鏈氧化斷裂、加水等多步複雜酶促反應，首先生成24碳的膽烷醯CoA。後者即可水解生成初級游離膽汁酸即膽酸(3α,7α,12α-三羥-5β-膽烷酸）和鵝脫氧膽酸(3α,7α-二羥-5β-膽烷酸），也可直接與甘氨酸或牛磺酸結合生成相應的初級結合膽汁酸，以膽汁酸鈉鹽或鉀鹽的形式隨膽汁入腸。膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成途徑的關鍵酶，受終產物膽汁酸的負反饋調節。臨床上採用口服陰離子交換樹脂考來烯胺減少腸道膽汁酸的重吸收，從而促進肝內膽固醇向膽汁酸的轉化，以降低血漿膽固醇含量。高膽固醇飲食在抑制HMG-CoA還原酶合成的同時，亦可誘導膽固醇7α-羥化酶基因的表達。肝細胞通過這兩個酶的協同作用維持肝細胞內膽固醇的水平。糖皮質激素、生長激素也可提高膽固醇7α-羥化酶的活性。甲狀腺素可誘導膽固醇7α-羥化酶mRNA合成，故甲狀腺功能亢進病人血清膽固醇含量降低。

次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成

進入腸道的初級膽汁酸在發揮促進脂質的消化吸收後，在迴腸和結腸上段，由腸菌酶催化膽汁酸的去結合反應和脫7α-羥基作用，生成次級膽汁酸。膽酸脫去7α-羥基生成脫氧膽酸；鵝脫氧膽酸脫去7α-羥基生成石膽酸。這兩種游離型次級膽汁酸還可經腸肝循環被重吸收入肝，並與甘氨酸或牛磺酸結合成為結合型次級膽汁酸。此外，腸菌還可將鵝脫氧膽酸轉化成熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid) , 即將鵝脫氧膽酸7α-羥基轉變成7β-羥基，亦歸屬次級膽汁酸。熊脫氧膽酸含量很少，雖對代謝沒有重要意義，但有一定的藥理學效應。熊脫氧膽酸在慢性肝病治療時具有抗氧化應激作用，可降低肝內由於膽汁酸湘留引起的肝損傷，改善肝功能以減緩疾病的進程。

膽汁酸的腸肝循環使有限的膽汁酸庫存循環利用

進入腸道的各種膽汁酸（包括初級和次級、游離型與結合型）約有95%以上可被腸道重吸收，其餘的（約為5%石膽酸）隨糞便排出。膽汁酸的重吸收有兩種方式。結合型膽汁酸在迴腸部位被主動重吸收，游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收。重吸收的膽汁酸經門靜脈重新入肝。在肝細胞內，游離膽汁酸被重新轉變成結合膽汁酸，與重吸收及新合成的結合膽汁酸一起重新隨膽汁入腸。膽汁酸在肝和腸之間的這種不斷循環過程稱為膽汁酸「腸肝循環」(enterohepatic circulation of bile acid)。機體內膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫(bile acid pool)。成人的膽汁酸庫共約3～5g, 即使全部傾入小腸也難滿足每日正常膳食中脂質消化、吸收的需要。人體每天約進行6～12次腸肝循環，從腸道吸收的膽汁酸總量可達12～32g, 藉此有效的腸肝循環機制可使有限的膽汁酸庫存循環利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。
未被腸道吸收的小部分膽汁酸在腸菌的作用下，衍生成多種膽烷酸並由糞便排出。每日僅從糞便排出約0.4～0.6g膽汁酸，與肝細胞合成的膽汁酸量相平衡。此外，經腸肝循環回收入肝的石膽酸在肝中除了與甘氨酸或牛磺酸結合外，還硫酸化生成硫酸甘氨石膽酸和硫酸牛磺石膽酸。 這些雙重結合的石膽酸在腸道中不容易去結合，亦不容易被腸道重吸收而從糞便中排出。 因此，正常膽汁中石膽酸的含量甚微。