药理学/胆碱性受体促进剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂/拟胆碱药物的临床药理学

临床应用

蕈毒碱促进剂和胆碱酯酶抑制剂能使睫状体收缩，促进眼房水排出，降低眼压，因此可以用于治疗青光眼
过去常使用直接促进剂和胆碱酯酶抑制剂治疗，但对于慢性青光眼，今日以大量被前列腺素衍生物和局部 β 受体拮抗剂取代
急性闭角型青光眼，一开始以药物治疗：合并使用直接蕈毒碱促进剂（例如：pilocarpine）或其他药物，直到眼压受到控制且视力丧失的危险减少后，才手术（激光虹膜穿孔术）
小孩调节性内斜视(高度远视造成的斜视，accommodative esotropia)，有时以拟胆碱促进剂诊断和治疗，剂量与用于治疗青光眼的剂量相当或高

在胆碱酯药物中，bethanechol 最常使用于这类疾病；在胆碱酯酶抑制剂中，neostigmine 最常用于此类疾病
- 无阻塞之平滑肌活性低下：术后肠梗阻（胃麻痹或乏力，或是肠道经过手术）、先天性巨结肠
- 因为术后、产后、脊椎受伤害、或是疾病导致的尿滞留
- 已使用质子泵抑制剂治疗的逆流性食道炎，拟胆碱药物可以增加食道括约肌的张力
- 当药头予药物治疗上述疾病时，必须先确定无机械性阻塞，否则使用药物反而会更恶化
Pilocarpine 常使用于增加唾腺分泌
Cevimeline（乙酰胆碱的 quinuclidine 衍生物），用于治疗 Sjögren,s 综合症造成的口干或是放射线造成唾液受损

重症肌无力，投与胆碱酯酶抑制剂
- 疾病严重的话，便要服用免疫抑制剂：类固醇、cyclosporine 或 azathioprine
- 有些病人，可能要移除胸线
- 更严重的话，便要使用免疫球蛋白或是血浆分离术
Endrophonium 常用来诊断重症肌无力
- 先测量肌力以做为对照，静脉注射 2 mg，如 45 秒后无反应，则再追加 8 mg，如患者有重症肌无力，则肌力会有所改善，并持续 5 分钟之久
- 重症肌无力患者如服用过量胆碱酯酶抑制剂，反而会肌肉衰弱，以及腹部绞痛、腹泻、唾液分泌、过多的支气管分泌物、瞳孔缩小和心跳减慢，静脉注射 1~2 mg edrophonium 可以缓减
- 承上，如果患者没有缓减，则增加胆碱酯酶抑制剂剂量
长期治疗重症肌无力则使用 pyridostigmine，相对于 endrophonium，其作用时间短，因此有缓释型制剂（只能在晚上且有需要使用）
手术时，非去极化神经肌肉阻断剂（如 pancuronium）常用于辅助麻痹（肌肉放松），手术后，可以用胆碱酯酶抑制剂（neostigmine、edrophonium）恢复
有些蛇毒会麻痹呼吸肌，目前正研究将 neostigmine 做成鼻喷剂，用于避免呼吸停止

过去，短效的 edrophonium 用于治疗上心室频脉心律不整（tachycardia），尤其是阵发性心动过速（paroxysmal supraventricular tachycardia）
现今，已被其他新药取代

Tacrine，是第一个用来愈疗轻度至中度阿兹海默氏症的药物
后续的新药，donepezil、galantamine，和 rivastigmine 等对乙酰胆碱酯酶的专一性更高，效果与 tacrine 相当，毒性比 tacrine 低
Donepezil 半衰期长，一天只需服用一次，没有 tacrine 的肝毒性

恶心、呕吐、腹泻、尿急、唾液分泌、表皮血管扩张和支气管收缩
以上作用都可被 atropine 竞争性阻断
某些蘑菇，尤其是丝盖伞属（Inocybe），含有类似蕈毒碱作用的生物碱，服用后，15~30 分钟内产生类似蕈毒碱过量的症状
- 承上，可以肠外给药 1~2 mg atropine 治疗

最常见的就是尼古丁
过去常用尼古丁当杀虫剂，现在已被 neonicotinoids 取代
Neonicotinoids 对昆虫的毒性比对蔬菜还大，因此广泛受农业使用
- 然而大量使用 neonicotinoids 造成蜂群崩坏综合症（即大批蜂巢内的工蜂突然消失）

尼古丁的致死剂量大约是 40 mg，大概相等于两只烟所含的尼古丁量
- 幸运的是，大部分尼古丁因为燃烧使结构被破坏，或是从侧流烟气飞走，因此你抽两根烟不会死
症状：抽蓄、昏迷、停止呼吸、呼吸麻痹、高血压、心律不整
治疗急性中毒主要是症状导向
- 副交感神经节：投与 atropine
- 中枢：肠外给予抗痉挛药，如 diazepam
- 神经肌肉结合处：无法以药物治疗，可能需要使用呼吸器
尼古丁的代谢和排泄算快，因此患者如果能存活 4 个小时且没有缺氧或是脑损伤，大多能康复

就是抽烟
增加血管疾病和突然冠状血管致死的风险
有消化性胃溃疡还抽烟者，溃疡复发增高
治疗，就是戒烟
- 替代疗法：含有尼古丁的皮贴片、鼻喷剂或是吸入剂（占据中枢神经的 α4β2 受体，减少吸烟的欲望和吸烟带来的愉快感）
- Varenicline，部分 α4β2 受体促进剂，阻止尼古丁刺激突触前 α4β2 受体造成尼古丁释放，但因为副作用，恶心和失眠限制这药物的使用

最常见就是农业用或是家用杀虫剂
过去二战使用的生化武器，如 soman、sarin 和 VX 就是属于这类
起初症状：瞳孔缩小、唾液分泌、流汗、支气管收缩、呕吐和腹泻、认知功能障碍、抽蓄、昏迷
治疗
- 维持呼吸
- 去除污然源，避免再接触：去除身上衣物、清洗皮肤
- 肠外投予大剂量 atropine
- 也会用 pralidoxime 解毒，用 benzodiazepines 治疗癫痫
慢性接触 organophosphate 化合物，会造成与轴突去髓鞘有关的迟发性神经病变
- 接触后 1~4 天出现间期综合症（intermediate syndrome），症状肌肉无力（原因未知，可能跟胆碱酯酶抑制剂有关）
- 对于接触 1~2 周后，出现上肢和下肢无力，步态不稳者： triorthocresyl phosphate（润滑油里面的添加剂），抑制神经病靶酯酶（neuropathy target esterase, NTE）