藥理學/膽鹼性受體促進劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑/直接刺激膽鹼性受體的基本藥理學
膽鹼酯藥物
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- 帶有電荷的四級銨使之不溶於脂質
- 蕈毒鹼受體具有強的立體選擇性：（S）-Bethanechol 比 （R）-Bethanechol 強 1000 倍
非膽鹼酯藥物
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吸收、分佈和代謝
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膽鹼酯藥物
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- 由於其親水性，膽鹼酯吸收差，也不易分佈至中樞神經系統
- 全部的膽鹼酯都會在消化道中水解，因此不適合口服
- Acetylcholine 最容易被膽鹼酯酶水解
- 因此需要大量靜脈注射 5-20 秒，才有可偵測的生理影響
- 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
- 其他三個藥物對於膽鹼酯酶皆具有抗性
- β-甲基基團（Methacholine, Bethanechol）有助於降低藥物對於尼古丁受體的活性
非（擬）膽鹼之生物鹼藥物
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- 各種服藥途徑皆有良好的吸收
- 尼古丁，油溶性，可以透過皮膚吸收
- 蕈毒鹼，四級銨，從消化道中吸收較不完全
- 透過腎臟排泄，酸化尿液有助於三級胺的清除
作用機轉
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活化副交感神經系統有兩個主要機制：
- 副交感神經釋放乙醯膽鹼，刺激目標細胞的蕈毒鹼受體，改變器官功能
- 副交感神經釋放乙醯膽鹼，刺激神經末端的蕈毒鹼受體，抑制神經傳導物質釋放
| Choline Ester |
對 AChE 的敏感性 |
蕈毒鹼活性 |
尼古丁活性
|
| Acetylcholine |
++++ |
+++ |
+++
|
| Methacholine |
+ |
++++ |
無
|
| Carbachol |
微弱 |
++ |
+++
|
| Bethanechol |
微弱 |
++ |
無
|
器官系統影響
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- 蕈毒鹼促進劑造成虹膜括約肌收縮，使瞳孔縮小；使睫狀肌收縮，適合看近物
- 眼房水排出
心血管系統
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- 蕈毒鹼促進劑主要影響為降低周邊血管阻力與改變心跳
- 靜脈注射最低治療濃度的乙醯膽鹼（20-50 mcg/min），造成血管擴張而致血壓降低，並因為反射而使心跳加速
- 大劑量的乙醯膽鹼會造成心跳過慢、AV node 傳導降低與低血壓
- 蕈毒鹼刺激 M2 受體，使 pacemaker 減慢
- 蕈毒鹼對靜脈造成的生理影響沒有如對動脈般廣泛
- 蕈毒鹼刺激 M3 受體，使內皮細胞釋放 EDRF 和 NO，擴散至周圍的血管平滑肌，造成血管擴張
- 當乙醯膽鹼濃度大於 10-7M時，會直接刺激血管平滑肌上的 M3 受體，使 IP3 產生、增加細胞內鈣離子濃度，而使血管收縮
- 乙醯膽鹼會藉由 NO/cGMP 路徑使冠狀動脈平滑肌放鬆
- 大部分的蕈毒鹼受體促進劑造成的生理影響皆與乙醯膽鹼相同
- 只有 Pilocarpine 例外，如以靜脈注射服用藥物，一開始會造成低血壓效應，而後高血壓效應，因為該藥物會激活交感節後神經元的 M1 受體，使鉀離子通道關閉，引發慢興奮電位
呼吸系統
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- 增加腸道分泌與蠕動（因為平滑肌收縮）
- 大部分括約肌放鬆
泌尿生殖系統
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- 刺激逼尿肌
- 放鬆三角肌與括約肌
- 人類子宮對蕈毒鹼促進劑特別不敏感
其他分泌腺
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中樞神經系統
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- CNS 中，兩種膽鹼性受體皆有，大腦裡以蕈毒鹼受體居多，而脊柱則以尼古丁受體居多
- M1 受體與認知功能較有關
- 雖然大腦中，尼古丁受體分佈較不豐富，但仍有生理影響
- 突觸前尼古丁受體允許乙醯膽鹼與尼古丁調節神經傳導物質釋放
- 乙醯膽鹼透過 α3β4 尼古丁受體調節海馬中的 NE 釋放
- 乙醯膽鹼調節海馬與大腦皮質中乙醯膽鹼的釋放
- α4β2 尼古丁受體是大腦中最豐富的尼古丁受體
周邊神經系統
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神經-肌肉結合處
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- 尼古丁促進劑使終板立刻去極化，增加 Na+ 和 K+ 離子的通透性
