自1800年代後期，人們知道跨膜鈣離子流入對於平滑和心臟肌肉的收縮是必需。在心肌中發現鈣離子通道後，之後也在不同組織中發現了幾種不同類型的鈣通道。這些通道的發現使得測量鈣離子流，ICa 變成可能，並隨後開發了臨床上可以用的阻斷藥物。目前可用於心血管疾病的臨床阻斷劑都是 L 型鈣離子通道阻斷劑，其他類型的離子通道之選擇性阻斷劑都還在研究中。某些抗癲癇藥被認為可能部分阻斷神經元中的鈣通道（尤其是T型）。
| 類型 | 通道名稱 | 分佈位置 | 鈣離子流性質 | 阻斷劑 |
|---|---|---|---|---|
| L | Cav1.1-Cav1.4 | 心臟、骨骼肌、平滑肌、神經（Cav1.4 在視網膜中）、內分泌細胞、骨頭 | 長、大、閾值高 | Verapamil, DHPs, Cd2+, ω-aga-IIIA |
| T | Cav3.1-Cav3.3 | 心臟、神經 | 短、小、閾值低 | sFTX, Flunarizine, Ni2+（只有Cav3.2）, Miberfradila |
| N | Cav2.2 | 神經、精子b | 短、閾值高 | Ziconotidec、Gabapentind、ω-CTXGVIA、ω-aga-IIIA、Cd2+ |
| P/Q | Cav2.1 | 神經 | 長、閾值高 | ω-CTXGVIA、ω-aga-IIIA |
| R | Cav2.3 | 神經、精子b | Pacemaking | SNX-482、ω-aga-IIIA |
| a：抗心絞痛藥物，但已下市 | ||||
| b：與精子鞭毛活動相關的通道類型可能是Catsper 1–4 | ||||
| c：合成蝸牛胜肽止痛劑 | ||||
| d：抗痙攣藥物 | ||||
化學與藥物動力學 编辑
Verapamil 是第一個用在臨床上的鈣離子阻斷劑（在罌粟花裡面找到有血管擴張作用的生物鹼，papaverine，然後做結構修飾優化），之後數十個不同結構的鈣離子阻斷劑被找到。Nifedipine 是鈣離子阻斷劑中 dihydropyridine 族群的原型，數十個此群的分子正在研究中，也有數個藥物被美國核准用於心絞痛、高血壓和其他適應症。鈣離子阻斷劑可口服，但有高首度效應、高血漿蛋白結合和代謝。Verapamil 和 Diltiazem 也可以靜脈注射給藥。
藥效動力學 编辑
作用機轉 编辑
電壓閘 L 型通道是心臟和平滑肌上主要的鈣離子通道。通道由 α1（最大，孔蛋白）、α2、β、γ 和 δ 亞單位組成。四個不同的 α1 亞單位已被發現。Nifedipine 和其他 dihydropyridines 會與 α1 亞單位上一個位置結合，Verapamil 和 Diltiazem 則與 α1 亞單位上不同於但鄰近於 Nifedipine 結合位置的地方結合。
這些藥物阻斷鈣離子通道類似於局部麻醉阻斷鈉離子通道，從細胞膜內側與鈣離子通道結合，並使通道失去活性，降低通道對去極化反應（開啟頻率），導致細胞膜鈣離子流明顯減少，使平滑肌長久地放鬆；在心肌中則是整個心臟收縮力降低、竇房節起搏速度降低，以及AV node 傳導速度降低（在非常低劑量和某些情況下，有些 dihydropyridine 反而增加鈣離子流入，像是 Bay K 8644）。雖然有些神經細胞也有 L 型離子通道，但不受藥物影響。因為這些通道較少時間在開啟與失活狀態。
CCB 也可降低平滑肌對通過配體門控鈣通道的鈣流入的反應，但不明顯。這種阻斷容易被鈣離子濃度增加而逆轉，雖然患者難以達到這種濃度；這種阻斷也容易被可以增加跨膜流入鈣離子的藥物逆轉，像是交感神經藥物。
其他類型的鈣離子通道對於 CCB 敏感度低，所以神經和多數分泌腺體較受到的影響不如心臟和平滑肌大。Mibefradil 是選擇性 T 型 CCB，用於心律不整但下市。其他離子通道對 CCB 敏感度也很低。血管平滑肌的鉀離子通道可以被 Verapamil 抑制，限制其血管擴張作用。Bepridil （過時的抗心律不整藥）可以抑制鈉離子通道和鈣離子通道。
對器官的影響 编辑
平滑肌 编辑
大部分平滑肌都依賴跨膜鈣離子流入，一但被 CCB 阻斷就會放鬆。血管平滑肌對 CCB 最敏感，但放鬆現象也可見於支氣管、消化道和子宮平滑肌。在血管系統中，動脈比靜脈更敏感，使得姿態性低血壓不是 CCB 的常見不良反應。女性使用 diltiazem 降壓比男性敏感。CCB 對於 angina of effort 有益處，其中一個機理是周邊血管阻力降低。在變異型心絞痛中，CCB 可以緩減冠狀動脈痙攣。
各個 CCB 對於不同區域血管有不同的影響，像是 Dihydropyridine 類藥物對血管平滑肌的反應相對於對心臟的影響較高，Diltiazem 和 Verapamil 則相反。Verapamil 血管擴張作用可能是因為同時阻斷血管平滑肌的鉀離子通道。Dihydropyridine 類藥物之間，對於不同區域的血管亦有不同的效果，像是 Nimodipine 宣稱對腦血管有選擇性。這些差異可能跟 α1 亞單位有關
心肌 编辑
心肌在發揮生理功能時，高度依賴鈣離子流入。竇房節產生脈衝、AV node 傳導都會因為 CCB 阻斷鈣離子通道而降低。所有心臟細胞中的興奮和收縮都需要鈣離子流入，所以 CCB 可以降低整個心臟的收縮力。在某些情況下，心輸出也會跟著降低，因而降低心臟需氧量。Verapamil 會中度阻斷鈉離子通道，Diltiazem 比較沒那麼明顯，Nifedipine 和其他 Dihydropyridine 類藥物的影響則可以忽略。
骨骼肌 编辑
骨骼肌因細胞內部有肌漿網儲存收縮時需要的鈣離子，不需要跨膜鈣離子流入，因此不受 CCB 影響。
腦血管痙攣和梗塞伴隨蜘蛛膜下出血 编辑
Nimodipine 對腦血管有高親和力，可以降低蛛網膜下腔出血的發病率，曾核准用於有出血性中風的患者，但已下市。Nicardipine 有類似作用，可靜脈注射或腦內動脈輸注，避免中風伴隨的腦血管痙攣。Verapamil，儘管他缺乏血管選擇性，但也有用在中風（動脈內給藥）。有些證據指出 CCB 亦可降低出血性中風後腦損傷。
其他影響 编辑
Verapamil 會抑制胰島素釋放，但所需劑量高於治療心絞痛和其他心血管疾病。大量證據表明在體外實驗， CCB 可能會干擾血小板凝集，預防或減輕動物動脈粥樣硬化病變的進展，但臨床研究尚未確定其在人類血凝塊和動脈粥樣硬化中的作用。
Verapamil 會阻斷 P-gp，其他 CCB 也有類似效果。在體外實驗，Verapamil 顯示可能可以阻止癌症對許多化療藥物的抗藥性，有些臨床結果也有類似影響，動物實驗指出 CCB 可以治療骨質疏鬆、生育疾病和男性避孕、免疫調節，甚至是血吸蟲病。Verapamil 不會阻斷跨膜二價金屬轉運蛋白，像是 DMT1。
| 藥物分類：藥物舉例 | 血管擴張作用 | 降低心收縮力 | 抑制 SA node | 降低 AV 傳導 |
|---|---|---|---|---|
| Phenylalkylamine：Verapamil | 4 | 4 | 5 | 5 |
| Benzothiazepine：Diltiazem | 3 | 2 | 5 | 4 |
| Dihydropyridine：Amlodipine | 5 | 1 | 1 | 0 |
| 相對影響以 0（沒影響）到 5 排列 | ||||
毒性 编辑
過度抑制鈣離子流入會造成嚴重心臟抑制，包括心跳過慢、AV block、心臟停止和心臟衰竭，但這些影響很少發生在臨床使用。回顧性病例對照研究報告指出，速效 nifedipine 會增加高血壓患者的心肌梗塞風險。Dihydropyridines 與 ACEI 相比，在高血壓患者上有較高的不良心臟事件風險，這項結果建議可能會增加不良心臟事件風險的相對短效 CCB（例如 prompt 釋放劑型 nifedipine）應避免使用。使用 β 阻斷劑的患者，對於有心臟抑制作用的 CCB 更為敏感。其他毒性（較麻煩但通常不需因此中斷治療）包括潮紅，頭暈，噁心，便秘和周圍水腫，其中便秘常見於 Verapamil。
臨床效果 编辑
CCB 可以降低心收縮力，因而降低心肌對氧的需求量。CCB 作用於動脈血管平滑肌，降低心房和心室壓力。有些藥物（像是 Verapamil, Diltiazem）有非專一性抗腎上腺素作用，使周邊血管擴張。這些作用使左心室壁壓力降低，也降低心肌對氧的需求量。Verapamil, Diltiazem 降低心跳，也降低心肌對氧的需求量。CCB 亦減緩和避免變異性心絞痛中局部冠狀動脈痙攣。
SA 和 AV node 明顯受 verapamil 影響，diltiazem 次之，dihydropyridines 更小。Verapamil 和 Diltiazem 降低 AV node 傳導，可用於上心室 reentry 心跳過快以及降低心房顫動和震顫時的心室速率。Nifedipine 不影響 AV 傳導。Diltiazem 的非專一性交感神經拮抗作用明顯，Verapamil 較小，Nifedipine 根本沒此作用，可能是因為 Nifedipine 相對於 Diltiazem 和 Verapamil 較常發生低血壓致反射性心跳過快（Diltiazem 和 Verapamil 會抑制心跳）。
臨床使用 编辑
除了心絞痛，CCB 也用於高血壓和上心室心律不整，在肥厚型心肌病、偏頭痛和 Raynaud 現象也有作用。在選擇 CCB 時應考量藥物專屬於的副作用和其藥理特性，像是 Nifedipine 不會降低 AV 傳導，因此可以安全用在有 AV 傳導異常者。Verapamil 或 Diltiazem 與 β 阻斷劑並用會導致 AV 阻斷和心室功能抑制。CCB 因為有 negative inotropic 作用，會惡化心臟衰竭。Amlodipine 不會提高因非缺血之左心室收縮功能異常的心臟衰竭死亡率，所以可以安全地用在此類患者。
在血壓相對低的患者上，Dihydropyridines 會進一步惡化血壓，Verapamil 和 Diltiazem 較不會造成低血壓且有好的耐受性。有心房心跳過速、顫動和震顫病史者，使用 Verapamil 和 Diltiazem 佔有優勢。有在接受 digitalis 者，使用 Verapamil 應格外小心，因為會起藥物交互作用（抑制 digoxin 白蛋白結合），使 digoxin 血中濃度提高。
在穩定型心絞痛中，立即釋放短效 CCB 會增加不良心臟事件風險，所以是禁忌。對於無 Q 波心肌梗塞者，Diltiazem 會降低梗塞後心絞痛的頻率。