藥理學/平喘药/Methylxanthine 藥物

三個屬於此類的藥物:Theophylline(茶鹼), Theobromine,和 Caffeine(咖啡因),這三個化合物在日常生活中主要出現在飲料中(分別是茶、可可和咖啡)。他們曾經是治療氣喘的主要用藥,但在證明吸入性腎上腺素受體促進劑對急性氣喘,以及吸入性抗發炎藥用於慢性肺炎具有更好的療效後,這一類藥物幾乎沒有再被使用。加速 Theophylline 失去地位的另一個原因是副作用(噁心、嘔吐、顫抖和心律不整),且因為治療指數太狹窄,需要做血中濃度監測。不過因為它成本低,在某些國家還有被用於氣喘中。

化學编辑

  • Theophylline 是 1,3-dimethylxanthine;Theobromine 是 3,7-dimethylxanthine,Caffeine 是 1,4,7-Trimethylxanthine(下圖由左到右依序為 Theophylline、Theobromine 和 Caffeine)
     
  • 用於治療的 Theophylline 產品是 Aminophylline,是 Theophylline 與 Ethylenediamine 形成的複合物

 

  • Theophylline 代謝產物是 demethylated xanthines(不是尿酸),經尿液排泄

作用機轉编辑

  • 學術界提出許多可能的機轉,但沒有一個被完全確認
  • 體外實驗中,在高濃度下,他可以抑制多種 PDE 酵素,提高細胞內 cAMP 濃度,在某些組織是 cGMP
    • cAMP 調節許多細胞功能,包括刺激心臟功能、平滑肌放鬆、降低特定細胞的免疫和發炎活性
  • 另一個可能機轉是抑制細胞表面的 adenosine 受體
    • Adenosine 可以使呼吸道平滑肌收縮,以及使支氣管肥大細胞釋放組織胺
    • 但是,沒有拮抗 adenosine 受體活性的 xanthine 衍生物(Enprofylline)卻也可以抑制氣喘患者支氣管收縮
  • 第三種可能機轉是它們會加強組蛋白去乙醯化
    • 乙醯化組蛋白會使發炎基因轉錄
    • 皮質類固醇的作用,有部分是將組蛋白去乙醯化招到發炎症因的轉錄位,此作用可以被低劑量 theophylline 增強
    • 這預測低劑量 theophylline 可以加強皮質類固醇治療的療效,但與臨床不合
  • 認為使呼吸道平滑肌放鬆應該是因為抑制 PDE3,抑制 PDE4 可以抑制釋放細胞激素和趨化因子,因而降低免疫細胞遷移和活化
  • 促成大家在開發選擇性 PDE4 抑制劑:Roflumilast,已核准用於 COPD 治療

藥效動力學编辑

Methylxanthines 對中樞系統、腎臟、心臟、骨骼肌和平滑肌都有影響。在這三個藥中,theophylline 對平滑肌選擇性最高,Caffeine 對中樞神經系統影響最明顯。

中樞神經系統编辑

所有的 methylxanthines,尤其是 caffeine,輕度引起皮質喚醒,增加警覺性和延緩疲勞。一杯含有 100 mg caffeine 的咖啡對一些敏感的個體引起緊張和失眠,以及對氣喘患者稍微支氣管擴張。可以有效引起支氣管擴張的劑量會引起緊張和顫抖,非常高的劑量會髓質刺激、抽慉,甚至死亡

心血管系統编辑

Methylxanthines 有 positive chronotropic 和 inotropic 作用。在低劑量,這作用來自於抑制交感神經突觸前 adenosine 受體,增加神經末端釋放兒茶酚素。高劑量(>10 μmol/L,2 mg/L)會抑制 PDE,增加 cAMP,導致鈣離子流入。在非常高的劑量(>100 μmol/L),會使肌漿網的鈣螯合能力受損。臨床經驗上,每個個體受影響的程度不同,普通食用含 methylxanthine 的飲料,通常會產生輕微心動過速、心輸出量增加,周邊阻力上升,可能會稍微拉升血壓。對於比較敏感的個體,可能喝幾杯咖啡就會心律不整。高劑量會使血管平滑肌放鬆,但腦血管收縮。Methylxanthine 降低血液濃度,可能在某些情況下可以改善血流,這作用的機轉尚不清楚,但這作用是在以 pentoxifylline (dimethylxanthine 藥物)治療間歇性跛行時發現的。

消化道系統编辑

Methylxanthines 刺激胃酸和消化酵素分泌,即使是去咖啡因的咖啡也會刺激分泌,表明主要導致分泌作用的不是 caffeine。

腎臟编辑

Methylxanthines,尤其是 theophylline,是弱利尿劑。可能與提高腎絲球過濾和降低腎小管鈉再吸收有關。利尿效果不明顯到足以作為治療使用。

平滑肌编辑

支氣管擴張是 methylxanthines 治療氣喘的主要作用,除了呼吸道平滑肌外,在足夠濃度下,可以抑制肺組織中抗原誘導組織胺釋放。

骨骼肌编辑

Methylxanthines 對呼吸系統的影響不只呼吸道,它們也改善骨骼肌收縮力,並讓 COPD 患者恢復他們的橫膈疲勞。這作用能解釋 theophylline 能改善對低氧的通氣反應並減輕呼吸困難的能力,即使在不可逆呼吸道阻塞的患者中也是如此。

不良反應编辑

Theophylline 的副作用:

副作用 可能機轉
噁心與嘔吐 抑制 PDE4
頭痛 抑制 PDE4
胃不適 抑制 PDE4
利尿 拮抗 A1 受體
行為障礙(?)
心律不整 抑制 PDE3 和 A1 受體
癲癇 拮抗 A1 受體

臨床使用编辑

在這些藥物中,theophylline 的支氣管擴張作用最強,它減緩急性氣喘的呼吸道組塞和降低慢性氣喘症狀的嚴重程度。但由於其他藥品的療效和安全性,特別是吸入性 β2 促進劑和吸入性類固醇,以及必須做血中濃度監測,使得 theophylline 漸漸沒有用在氣喘上。