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藥物化學/鴉片類鎮痛藥/Multicyclic Opioids

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構效關係 编辑

 

R1 基團 编辑

氮原子 编辑

  • 胺基氮必須，這官能基能與 GCPR 受體上的 Asp 交互作用
    • 如將氮原子移除，鎮痛活性直接消失
  • 必須是三級胺才能發揮臨床效果，目前只有Dezocine 是例外（已不作為藥物使用）

 

    • 將甲基移除變成二級胺，因為極性升高，難以通過血腦障壁，活性下降
  • 帶有電荷的四級胺因為難以穿過血腦障壁，因此不具活性。但如果直接注射進腦部，其效果跟 Morphine 雷同

胺取代 编辑

  • 選擇性 μ 受體多環類鴉片促進劑的胺基取代通常是甲基
  • 當烷類取代從甲基增加到丁基時，促進劑活性下降，到了丁基後活性為零；繼續增加碳數到戊基或己基，促進劑活性稍微上升，如果接上 phenethyl，活性增強 14 倍
  • Aralkyl 取代（像是 phenylethyl)可以明顯增強 μ 受體親和力和中樞神經分佈特性，但目前沒有此類取代物的藥物上市
  • 胺基取代物碳數高達三個時（或相當三個碳的距離），亦或有高電子密度的基團且與氮之間約有兩個碳的距離，將使 μ 受體活性從促進劑變拮抗劑
    • 上述的高電子密度基團像是 allyl 和 cyclopropylmethyl
    • 五環鴉片結構，C 環上有 14β-OH 和 7,8-dihydro-6-one，氮上 allyl 或 cyclopropylmethyl 基團能使此結構變為純的鴉片拮抗劑（對所有的鴉片類受體都是拮抗作用）
    • 在其他的多環結構，上述兩個取代物能使結構帶有 κ 拮抗作用，可惜這只有在高劑量下才會看到，在這高劑量下會有 dysphoria 副作用，因此這類藥物都沒上市
  • 如果取代物為 cyclobutylmethyl 或是 dimethylallyl，μ 受體拮抗作用不變（相比 allyl 和 cyclopropylmethyl），但 κ 拮抗作用增強，而可以做為治療使用
  • 因為臨床上 μ 拮抗作用明顯的藥物，幾乎是 κ 促進作用，因此帶有 cyclobutylmethyl 或是 dimethylallyl 基團的藥物則作為緩減戒斷症狀使用

R2 基團 编辑

  • 所有上市的多環鴉片藥物，R2 要嘛是酚基（如 Morphine），要嘛是甲氧基（如 Codeine）
    • 酚基對於藥物與 μ 和 κ 受體鍵結十分重要，所以甲氧基取代的藥物是前驅藥，需要經過代謝變成酚基
    • 如果沒經過代謝去甲氧基，其受體親和力只有 Morphine 的 0.1%
    • 也因此直接把 Codeine 注射進中樞神經系統，因為不會經過肝臟代謝，所以不會有止痛效果
    • 此代謝過程由 CYP2D6 參與，因此 CYP2D6 變成藥物動力學上重要的課題之一
  • Phase 2 代謝會在酚基上接 glucuronic acid 或 3'-phosphadenyl sulfate，
  • 在體外，酚基可能會氧化成無活性的 quinones，因此藥物要盡可能避開光、鹼和氧氣
 
Morphine 的結構
 
Codeine 的結構

R3 基團 编辑

  • 目前上市的藥物中，R3 基團要嘛是 14 β-OH，要嘛是 OH
    • 這兩個基團能讓 B 環和 C 環維持順式構型
  • 14 β-OH 的極性讓藥物較慢通過血腦障壁，但會提高藥物與受體的親和力（與 μ 受體的 Tyr 鍵結；或與 κ 受體的 Glu）
    • 總合以上，能提高藥物活性兩到三倍，而鎮咳效果下降

R4 基團 编辑

6 號位醇基 编辑

  • 自然界存在的 Morphine 和 Codeine 都有 C6α-OH，能與 μ 受體的 Asn 形成氫鍵，但鍵結力不強
  • 遮蔽或移除 OH 基並不會導致鎮痛活性下降，反而有改善活性效果
    • 但改善活性的原因並不是與受體的鍵結程度，而是因為藥物比較容易到達受體
    • 將 OH 基團移去能增加藥物的親脂性，進而增加鎮痛活性
  • R4 為乙醯取代的 6-Acetylmorphine 和 Diamorphine（即 Heroin，R1 和 R4 皆為乙醯取代），前者活性為 Morphine 的四倍，後者則兩倍
    • 親脂性最大的 Heroin，其活性低於 6-Acetylmorphine，是因為第三位 acetyl 在與受體鍵結之前就被移除
  • 第六位號味的 OH 基對於鎮痛活性不是必須的，而且移除它還能增加活性
 
6-Acetylmorphine 的結構
 
Heroin 的結構


7,8 位雙鍵 编辑

  • 如果將 C6α-OH 氧化成 α,β-不飽和酮基，原本 H-donor 的角色會變為 H-acceptor
    • 7,8-雙鍵還原成單鍵，使 C 環變得具有彈性，讓 C6 上的酮基更能與受體鍵結
    • 陣痛 potency 能提高六倍
  • C6α-OH 與肥大細胞去顆粒化和組織胺釋放（即過敏）有關，而引起低血壓、搔癢和紅疹
    • 與活化 PKA 和 inositol triphosphate kinase 有關
    • 過敏反應在 C6α-酮 的藥物上比 C6α-OH 少見

立體結構 编辑

Morphine 的三大重要藥效團為胺基氮、芳香環和酚，如果把 Morphine 的立體組態全部相反（R 變 S；S 變 R），將改變這些藥效團與受體的接合位置，因而沒有活性

 
左邊為自然界的 Morphine，右邊為 Morphine 的鏡像異構物，氮原子跑到平面後方，無法與受體的 R1 基團鍵結，酚基原本面向右方，但立體反轉使其偏向左方，無法與 R3 基團鍵結

將 C14 上的醇基立體反轉，將改變藥物分子形狀（看下圖 C 環），而改變與受體的鍵結情況，活性降為 Morphine 的 10%

 
左上方為自然界的 Morphine 平面結構，左下方為自然界的 Morphine 立體結構，右上方為 C14-OH 立體反轉的平面結構，右下方為其立體結構；比較發現，改變 C14-OH 的立體組態，會使 C 環從平面變成往上翹的構型

其他 编辑

  • 芳香環必須
  • Ether bridge 非必須

化學分類與藥物舉例 编辑

Full μ 拮抗劑 编辑

部分 μ 促進劑 编辑

μ 拮抗劑與 κ 促進劑 编辑

拮抗劑 编辑

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