藥物化學/抗癌藥/EGFR 激酶抑制劑 和 EGFR/HER2 激酶抑制劑

EGFR 激酶抑制劑编辑

  • 都含有 4-anilinoquinazoline 藥效團,在 C6 上接含氧取代基
  • 結構中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
  • 當 aniline 的 4' 位置上沒有取代(像是 Erlotinib)或是有小取代基(如氟,像是 Gefitinib),此時如 3' 位置上有拉電子基團,可以提高藥物對 EGFR 激酶的選擇性
  • aniline 間位上的取代能提高藥物對激酶的親和力
  • Quinazoline 上的 N1 和 N2 分別能與 Met793 和 Thr790 上形成氫鍵
  • aniline 上的鹵素基團(Gefitinib)和 acetylene 取代基(Erlotinib)能使 aniline 和 quinazoline 保持 42 度角,讓藥物能夠與疏水性 pocket 上的 Thr790 鍵結
  • Geftinib 上的 morpholine 提高藥物水溶性

   

EGFR 和 HER2 激酶抑制劑编辑

  • 結構中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
  • 增加 aniline 4' 位置上的取代基大小(像是 m-fluorobenzyloxy)會限制藥物只能與非活化構型 EGFR 結合,並擴增藥物的作用目標到 HER2
  • 整個 aniline 取代基埋入於非活化構型 HER2 的親脂性 pocket 裡
  • quinazoline 與 ATP-binding domain 結合
  • 從酵素中解離的半衰期時間(300 分鐘)比 Erlotinib 和 Gefitinib 長(30 分鐘)
  • 2-furanyl 取代基,能在上第五位接上長的無分支碳鏈,延伸進水溶性環境,在末端添加 methylsulfone 能增加藥物水溶性

 

抗藥性编辑

T790M 突變

代表藥物编辑

EGFR 激酶抑制劑编辑

可逆抑制劑编辑

EGFR 和 HER2 激酶抑制劑编辑

可逆抑制劑编辑

不可逆抑制劑编辑