病理学/细胞死亡

细胞、组织的适应与损伤 - 细胞、组织的适应 - 细胞和组织损伤的原因和机制 - 细胞可逆性损伤 - 细胞老化
当细胞发生致死性代谢、结构和功能障碍，便可引起细胞不可逆性损伤(irreversihle injury)，即细胞死亡。细胞死亡是涉及所有细胞的最重要的生理病理变化，主要有两种类型，一是凋亡，二是坏死。凋亡主要见于细胞的生理性死亡，但也见于某些病理过程中，坏死则为细胞病理性死亡的主要形式，两者各自具有相对不同的发生机制、生理病理学意义、形态学和生化学特点。细胞经由何种方式死亡，一方面有赖于外来刺激的种类、强度、持续时间及受累细胞ATP缺失的程度，另一方面也受制于细胞内基因程序性表达状况等。

坏死

坏死(necrosis)是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织中细胞的死亡。坏死可因致病因素较强直接导致，但大多数由可逆性损伤发展而来，其基本表现是细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性。炎症时坏死细胞及周围渗出的中性粒细胞释放溶酶体酶，可促进坏死的进一步发生和局部实质细胞溶解，因此坏死常同时累及多个细胞。

坏死的基本病变

细胞核的变化

• 核固缩：细胞核染色质DNA浓聚、皱缩，使核体积减小，嗜碱性增强，提示DNA转录合成停止。
• 核碎裂：由于核染色质崩解和核膜破裂，细胞核发生碎裂，使核物质分散于胞质中，亦可由核固缩裂解成碎片而来。
• 核溶解：非特异性DNA酶和蛋白酶激活，分解核DNA和核蛋白，核染色质嗜碱性下降，死亡细胞核在1～2天内将会完全消失。

坏死的类型

由于酶的分解作用或蛋白质变性所占地位的不同，坏死组织会出现不同的形态学变化，通常分为疑固性坏死、液化性坏死和纤维素样坏死三个基本类型。此外，还有干酪样坏死、脂肪坏死和坏疽等一些特殊类型的坏死。组织坏死后颜色苍白，失去弹性，正常感觉和运动功能丧失，血管无搏动，切割无新鲜血液流出，临床上谓之失活组织，应予及时切除。

凝固性坏死

蛋白质变性凝固且溶酶体酶水解作用较弱时，坏死区呈灰黄、干燥、质实状态，称为凝固性坏死(coagulative necrosis)。 凝固性坏死最为常见，多见于心、肝、肾和脾等实质器官，常因缺血缺氧、细菌毒素、化学腐蚀剂作用引起。此种坏死与健康组织间界限多较明显，镜下特点为细胞微细结构消失，而组织结构轮廓仍可保存，坏死区周围形成充血、出血和炎症反应带。组织结构基本轮廓可保持数天的原因，可能是坏死导致的持续性酸中毒，使坏死细胞的结构蛋白和酶蛋白变性，延缓了蛋白质的分解过程。

液化性坏死

由于坏死组织中可凝固的蛋白质少，或坏死细胞自身及浸润的中性粒细胞等释放大量水解酶，或组织富含水分和磷脂，则细胞组织坏死后易发生溶解液化，称为液化性坏死(liquefactive necrosis)。见于细菌或某些真菌感染引起的脓肿、缺血缺氧引起的脑软化，以及由细胞水肿发展而来的溶解性坏死(lytic necrosis)等。镜下特点为死亡细胞完全被消化，局部组织快速被溶解。

纤维素样坏死

纤维素样坏死(fibrinoid necrosis)旧称纤维素样变性，是结缔组织及小血管壁常见的坏死形式。病变部位形成细丝状、颗粒状或小条块状无结构物质，由于其与纤维素染色性质相似，故名纤维素样坏死。见于某些变态反应性疾病，如风湿病、结节性多动脉炎、新月体性肾小球肾炎，以及急进型高血压和胃溃疡底部小血管等，其发生机制与抗原-抗体复合物引发的胶原纤维肿胀崩解、结缔组织免疫球蛋白沉积或血浆纤维蛋白渗出变性有关。

干酪样坏死

在结核病时，因病灶中含脂质较多，坏死区呈黄色，状似干酪，称为干酪样坏死(caseous necrosis)。镜下为无结构颗粒状红染物，不见坏死部位原有组织结构的残影，甚至不见核碎屑、是坏死更为彻底的特殊类型疑固性坏死。由于坏死灶内含有抑制水解酶活性的物质，干酪样坏死物不易发生溶解也不易被吸收。干酪样坏死也偶见于某些梗死、肿瘤和结核样麻风等。

脂肪坏死

急性胰腺炎时细胞释放胰酶分解脂肪酸，乳房创伤时脂肪细胞破裂，可分别引起酶解性或创伤性脂肪坏死(fat necrosis),也属液化性坏死范畴。脂肪坏死后，释出的脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂。

坏疽

坏疽(gangrene)是指局部组织大块坏死并继发腐败菌感染，分为干性、湿性和气性等类型，前两者多为继发于血液循环障碍引起的缺血坏死。

• 干性坏疽(dry gangrene): 常见于动脉阻塞但静脉回流尚通畅的四肢末端，因水分散失较多，故坏死区干燥皱缩呈黑色（系红细胞血红蛋白中Fe²⁺和腐败组织中H₂S结合形成硫化铁的色泽）， 与正常组织界限清楚，腐败变化较轻。
• 湿性坏疽(moist gangrene)：多发生于与外界相通的内脏，如肺、肠、子宫、阑尾及胆囊等，也可发生于动脉阻塞及静脉回流受阻的肢体。坏死区水分较多，腐败菌易繁殖，故肿胀呈蓝绿色，且与周围正常组织界限不清。
• 气性坏疽(gas gangrene): 也属湿性坏疽，系深达肌肉的开放性创伤，合并产气荚膜杆菌等厌氧菌感染。 除发生坏死外，还产生大量气体，使坏死区按之有捻发感。

湿性坏疽和气性坏疽常伴全身中毒症状。在坏死类型上，干性坏疽多为凝固性坏死，而湿性坏疽则可为凝固性坏死和液化性坏死的混合物。

坏死的结局

溶解吸收

坏死细胞及周围中性粒细胞释放水解酶，使坏死组织溶解液化，由淋巴管或血管吸收；不能吸收的碎片，则由巨噬细胞吞噬清除。坏死液化范围较大时，可形成囊腔。坏死细胞溶解后，可引发周围组织急性炎症反应。

分离排出

坏死灶较大不易被完全溶解吸收时，表皮黏膜的坏死物可被分离，形成组织缺损。皮肤、黏膜浅表的组织缺损称为糜烂(erosion), 较深的组织缺损称为溃疡(ulcer)。组织坏死后形成的只开口于皮肤黏膜表面的深在性盲管，称为窦道(sinus)。连接两个内脏器官或从内脏器官通向体表的通道样缺损，称为瘘管（fistula)。肺、肾等内脏坏死物液化后，经支气管、输尿管等自然管道排出，所残留的空腔称为空洞(cavity)。

机化与包裹

新生肉芽组织长入并取代坏死组织、血栓、脓液、异物等的过程，称为机化(organization)。如坏死组织等太大，肉芽组织难以向中心部完全长入或吸收，则由周围增生的肉芽组织将其包围，称为包裹(encapsulation)。机化和包裹的肉芽组织最终都可形成纤维瘢痕。

钙化

坏死细胞和细胞碎片若未被及时清除，则日后易吸引钙盐和其他矿物质沉积，引起营养不良性钙化。

坏死的影响

坏死对机体的影响与下列因素有关：

• 坏死细胞的生理重要性
• 坏死细胞的数量
• 坏死细胞周围同类细胞的再生情况
• 坏死器官的储备代偿能力

凋亡

凋亡(apoptosis)是活体内局部组织中单个细胞程序性细胞死亡(programmed cell death)的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动性死亡方式，在形态和生化特征上都有别于坏死。凋亡在生物胚胎发生发育、成熟细胞新旧交替、激素依赖性生理退化、萎缩、老化、炎症以及自身免疫病和肿瘤发生进展中，都发挥不可替代的重要作用，并非仅是细胞损伤的产物。

凋亡的形态学和生物化学特征

凋亡的形态学特征表现为：

• 细胞皱缩：胞质致密，水分减少，胞质呈高度嗜酸性，单个凋亡细胞与周围的细胞分离。
• 染色质疑聚：核染色质浓集成致密团块（固缩），或集结排列于核膜内面（边集），之后胞核裂解成碎片（碎裂）。
• 凋亡小体形成：细胞膜内陷或胞质生出芽突并脱落，形成含核碎片和（或）细胞器成分的膜包被凋亡小体(apoptosis body)。 凋亡小体是细胞凋亡的重要形态学标志，可被巨噬细胞和相邻其他实质细胞吞噬、降解。
• 质膜完整：凋亡细胞因其质膜完整，阻止了与其他细胞分子间的识别，故既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复。病毒性肝炎时肝细胞内的嗜酸性小体，即是肝细胞凋亡的体现。

凋亡过程的生化特征是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(caspases, 凋亡蛋白酶）、Ca²⁺/Mg²⁺依赖的内切核酸酶(endogenous nuclease)及需钙蛋白酶(calpain)等的活化。凋亡蛋白酶在正常细胞内多以酶原形式存在，活化后可裂解很多重要的细胞蛋白，破坏细胞骨架和核骨架；继而激活限制性内切核酸酶，早期出现180～200bp的DNA降解片段，琼脂疑胶电泳呈现相对特征性的梯状带(DNA ladder)。其中凋亡蛋白酶和核酸内切酶是凋亡程序的主要执行者。

凋亡的机制

细胞凋亡分为信号传递、中央调控和结构改变三个阶段，前两者为起始阶段，后者为执行阶段。信号传递经由外源性（死亡受体启动）通路，细胞表面TNF-α受体和相关蛋白Fas(CD95)与Fas配体(Fas-L)结合，将凋亡信号导入细胞。中央调控经由内源性（线粒体）通路，受到线粒体通透性改变和促凋亡分子如细胞色素C胞质释放的激活。结构改变阶段是在前两者的基础上，凋亡蛋白酶进一步激活酶促级联反应，出现凋亡小体等形态学改变。
影响凋亡的因素包括抑制因素和诱导因素，前者有生长因子、细胞基质、性甾体激素和某些病毒蛋白等，后者有生长因子缺乏、糖皮质激素、自巾基及电离辐射等。参与凋亡过程的相关基因有几十种，其中Bad、Bax、Bak、 p53等基因有促进凋亡作用，Be1-2、Bcl-XL、Bcl-AL等基因有抑制凋亡作用。c-myc等基因可能具有双向调节作用，生长因子充足时促进细胞增殖，生长因子缺乏时引起细胞凋亡。
需要指出的是，在细胞死亡的诱发机制、形态学表现和生物化学特征上，坏死与凋亡也有一些相似之处。如核固缩、核碎裂和核染色质的边集除了是细胞坏死的表现外，均也见于凋亡过程；凋亡时琼脂凝胶电泳的梯状带特征，有时也可在坏死细胞中见到。
此外，细胞死亡也可由细胞自噬(aulophagy)引起。自噬是指细胞粗面内质网无核糖体区域膜或溶酶休膜突出、自吞(engulfing), 包裹细胞内物质形成自噬体（自噬小泡），再与溶酶体融合形成自噬溶酶体，以降解所包裹的内容物。生理状态下，细胞通过自噬清除消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器及各种生物大分子，实现细胞内物质的再循环利用，为细胞重建和再生提供原料。病理状态下，自噬既可以抵御病原体的入侵，又可保护细胞免受毒物的损伤。自噬过多或过少都可引起细胞死亡，在机体的免疫、感染、炎症、心血管疾病、神经变性疾病及肿瘤等的发生发展中发挥重要作用。自噬和凋亡拥有类似的刺激因素和调节蛋白，但诱发值阈和门槛不同 ，自噬也可通过诱导凋亡引起细胞死亡。