生物化学与分子生物学/系统生物医学及其应用

组学与系统生物医学 - 基因组学 - 转录物组学 - 蛋白质组学 - 代谢组学 - 其他组学 - 系统生物医学及其应用
HGP的完成极大地促进了医学科学的发展。各种组学的不断发展以及集成已经形成了一门新的学科一系统生物医学(systems biomedicine)。在这一大背景下，现代医学正酝酿着一场颠覆性的变革，分子医学的深入、精准医学的开展以及转化医学的发展等有望从分子水平突破对疾病的传统认识，从而彻底改变和革新现有的临床诊疗模式。

系统生物医学是以整体性研究为特征的一种整合科学

系统生物医学应用系统生物学(systems biology)原理与方法研究人体（包括动物和细胞模型）生 命活动的本质、规律以及疾病发生发展机制，实际上就是系统生物学的医学应用研究。

系统生物医学强调机体组成要素和表型的整体性

系统生物医学从全方位、多层次（分子、细胞器、细胞、组织、器官、个体/基因型、环境因子、种群、生态系统）的角度，整体性揭示一个机体所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系及其效应。以往的实验生物学仅关心个别或一批基因和蛋白质，系统生物医学则不同，它要研究一个细胞/机体内所有的基因、所有的蛋白质，特别是所有生物分子间的所有相互关系及其导致的生物学效应。显然，系统生物医学是以整体性研究为特征的一种整合科学(integrative science)。

系统生物医学将极大地推动现代医学科学的发展

系统生物医学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，改变了21世纪医学科学的研究策略与方法，并将对现代医学科学的发展起到巨大的推动作用。当前系统生物医学理论与 技术已经在预测医学(predictive medicine)、预防医学(preventive medicine)和个性化医学(personalized medicine)中得到应用，如应用代谢组学的生物指纹预测冠心病病人的危险程度和肿瘤的诊断以及治疗过程的监控；应用基因多态性图谱预测病人对药物的应答，包括毒副作用和疗效。再如，表型组学的细胞芯片和代谢组学的生物指纹将广泛用于新药的发现和开发，使新药的发现过程由高通量逐步发展为高内涵(high-content)。未来的治疗不再依赖于单一药物，而是使用一组药物（系统药物）的协调作用来控制病变细胞的代谢状态，以减少药物的副作用，维待疾病治疗的最大效果。

分子医学是发展现代医学科学的重要基础

分子医学(molecular medicine)就是从分子水平阐述疾病状态下基因组的结构、表达产物、功能及其表达调控规律，发展现代高效预测、预防、诊断和治疗手段。因此，分子医学实际上就是医学的一个分支学科，主体内容是分子生物学在医学中的应用，涵盖了其主要的理论和技术体系。 疾病基因组学、转录物组学、蛋白质组学、代谢组学等是开展分子医学的基础。

疾病基因组学阐明发病的分子基础

疾病基因（或疾病相关基因）以及疾病易感性的遗传学基础是疾病基因组学研究的两大任务。定位克隆(positional cloning)技术的发展极大地推动了疾病基因或疾病相关基因的发现和鉴定，该技术将疾病相关基因位点定位于某一染色体区域后，根据该区域的基因、EST或模式生物所对应的同源区的已知基因等有关信息，直接进行基因突变筛查，从而可确定疾病相关基因。
SNP是疾病易感性的重要遗传学基础，例如，APOE 基因单个碱基变异与阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)的发生相关，趋化因子受体基因CCR5 中一个单纯缺失突变会导致对HIV的抗性等。疾病基因组研究在全基因组 SNP制图基础上，筛选和鉴定与疾病相关的 SNP,从而阐明各种疾病易感人群的遗传学背景，为疾病的诊断和治疗提供新的理论基础。

药物基因组学揭示遗传变异对药物效能和毒性的影响

药物基因组学(pharmacogenomics)是功能基因组学与分子药理学的有机结合。药物基因组学以药物效应和安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。正因为药物基因组学是研究 基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以也是研究高效/特效药物的重要途径，通过它可为病人或者特定人群寻找合适的药物。
药物基因组学广泛应用遗传学、基因组学、蛋白质组学和代谢组学信息来预测患病人群对药物的 反应，从而指导临床试验和药物开发过程。不断涌现的各种生物分析技术，如基因变异检测技术、SNP高通量扫描技术、药物作用显示技术、基因分型研究技术等，为药物基因组学的进一步发展提供了技术支撑。药物基因组学使药物治疗模式由诊断定向治疗转为基因定向治疗。

疾病转录物组学阐明疾病发生机制并推动新诊治方式的进步

疾病转录物组学是通过比较研究正常和疾病条件下、或疾病不同阶段基因表达的差异情况，从而为阐明复杂疾病的发生发展机制，筛选新的诊断标志物，鉴定新的药物靶点，发展新的疾病分子分型技术，以及开展个体化治疗提供理论依据。
例如，外周血转录物谱可作为冠状动脉疾病(coronary artery diseases, CAD)诊断与病程、预后判定的生物标志物。Cardio Dx发展了基于23个基因表达谱的诊断试剂盒Corns CAD, 适用于早期阻塞性 CAD的诊断。再如，近年研究表明多种疾病（包括肿瘤）与miRNA密切相关，检测血清中miRNA表达谱可指示某些疾病的发生。目前巳有HBV、心脏疾病（包括急性冠状动脉综合征、急性心肌梗死、高血压、心力衰竭等）、2型糖尿病和肝癌等的血清miRNA作为诊断标记物的报道。此外，miRNA还可作为某些疾病治疗的潜在靶点，例如针对miRNA-182的反义寡聚核苷酸可以用于黑色素瘤肝转移的治疗。

疾病蛋白质组学发现和鉴别药物新靶点

药物作用靶点的发现与验证是新药发现阶段的重点和难点，成为制约新药开发速度的瓶颈。近年来，随着蛋白质组研究技术的不断进步，蛋白质组学在药物靶点的发现应用中亦显示出越来越重要 的作用。
疾病相关蛋白质组学研究可以发现和鉴定在疾病条件下表达异常的蛋白质，这类蛋白质可作为药物候选靶点。疾病相关蛋白质组学还可对疾病发生的不同阶段进行蛋白质变化分析，发现一些疾病不同时期的蛋白质标志物，不仅对药物发现具有指导意义，还可形成未来诊断学、治疗学的理论基 础。许多疾病与信号转导异常有关，因而信号分子和途径可以作为治疗药物设计的靶点。在信号传 递过程中涉及数十或数百个蛋白质分子，蛋白质-蛋白质相互作用发生在细胞内信号传递的所有阶段。而且，这种复杂的蛋白质作用的串联效应可以完全不受基因调节而自发地产生。通过与正常细胞作比较，掌握与疾病细胞中某个信号途径活性增强或丧失有关的蛋白质分子的变化，将为药物设计提供更为合理的靶点。

医学代谢组学提供新的疾病代谢物标志物

代谢组学经过十余年的发展，方法正日趋成熟，其应用已逐步渗透到生命科学研究领域的多个方面，在医学科学中亦日益彰显出其强有力的潜能。
与基因组学和蛋白质组学相比，代谢组学研究侧重于代谢物的组成、特性与变化规律。通过对某些代谢产物进行分析，并与正常人的代谢产物比较，可发现和筛选出疾病新的生物标志物，对相关疾 病作出早期预警，并发展新的有效的疾病诊断方法。例如通过代谢组学的研究，证实血清中VLDL、 LDL、HDL和胆碱的含量/比值可以判断心脏病的严重程度；血清中脂蛋白颗粒的组成，如脂肪酸侧链的不饱和度、脂蛋白分子之间相互作用的强度（而不是脂质的绝对含量）是影响高血压病人收缩压的主要因素；通过比较病人与正常人尿样中嗦呤和啼唗化合物图谱，能够实现绝大多数核苷酸相关代谢遗传疾病的诊断。

精准医学是实现个体化医学的重要手段

精准医学(precision medicine)的目的就是全面推动个体基因组研究，依据个人基因组信息“量体裁衣”式(tailored)制定最佳的个性化治疗方案，以期达到疗效最大化和副作用最小化。
精准医学分为短期和长远两个目标。短期目标就是癌症治疗。癌症是常见的疾病，其全球发病 率和死亡率逐年上升，而目前临床上尚缺乏有效的、针对性强的治疗方法。精准医学希望通过个体基因组研究，发现和鉴定与癌症发生发展相关的基因和调控因子，发掘新的肿瘤标志物，发展新的肿瘤分子分型技术，开展基于个体基因组的个体化治疗方法与技术。长期目标是健康管理。精准医学通过科技进步，将其优势拓展到健康和医疗的各个方面，从而提升对疾病风险评估，疾病发生、发展和转归机制的认识，以及疾病最佳治疗方案的制定与实施。
我国于 2016年正式启动国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项，按照全链条部署、一体化实施的原则，部署新一代临床用生命组学技术研发，大规模人群队列研究，精准医学大数据的资源整合、存储、利用与共享平台建设，疾病防诊治方案的精准化研究，精准医学集成应用示范体系建设等五大研究任务。

转化医学是加速基础研究实际应用的重要路径

转化医学(translational medicine)强调以临床问题为导向，开展基础-临床联合攻关，将基因组学等各种分子生物学研究成果迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、方法、技术和药物。转化医学的核心是要在实验室和病床(bench to bedside, 简称B2B)之间架起一条快速通道。
转化医学产生的背景主要基于以下几个方面：①基础研究与临床问题解决之间严重脱节；②疾病谱的转变使医疗成本大大增加；③基础科学研究积累大量数据的意义需要解析；④基础研究和药物开发及医学实践三者需要整合。因此，围绕以临床问题为导向，开展医学科学实践，是解决医学根本性问题的有效途径，这也是转化医学的根本目的。
转化医学的目标就是将生命科学和生物技术及相关的现代科学技术整合、转变现有的医学模式，推动医疗改革，提高入民的健康水平和生活质量，从而达到更精确的预警与诊断，更有效的干预和治疗，降低发病率推迟发病平均年龄提高治愈率、减少重症病人，以及降低医疗的综合成本。