細胞生物學/細胞分裂

細胞增殖及其調控 - 細胞分裂 - 細胞周期 - 細胞周期的調控 - 細胞周期與醫學的關係
細胞分裂的方式主要包括有絲分裂、減數分裂及無絲分裂三種，不同分裂方式在分裂過程和子代細胞的遺傳特性等方面各具特點。

有絲分裂

有絲分裂(mitosis)也稱間接分裂(indirect division), 是高等真核生物的體細胞分裂的主要方式。有絲分裂是細胞分裂的一系列事件連續發生和發展的過程。有絲分裂持續時間約0.5～2小時，是一個連續的動態變化過程，包括細胞核分裂和胞質分裂，也是形態學變化最為豐富的時期。根據分裂細胞的形態和結構的變化，以細胞核分裂為坐標，即從細胞分裂開始到細胞核分裂的過程，通常人為地將有絲分裂劃分為五個時期：①前期；②前中期；③中期；④後期；⑤末期。此外，胞質分裂期則可從有絲分裂的後期啟動，延續至末期。通過核分裂及胞質分裂兩個過程，藉助於細胞骨架的重排，有絲分裂的細胞實現了染色體及胞質在子代細胞中的均等分配。染色質凝集、紡錘體及收縮環的形成是有絲分裂活動中的三個重要的特徵，也是生物長期進化的結果。蛋白質磷酸化與去磷酸化是有絲分裂中染色質凝集與去凝集、核膜解聚與重建等變化產生的分子基礎。

分裂前期核內染色質開始凝集

前期(prophase)細胞變化的主要特徵為：染色質凝集、分裂極確定、紡錘體形成、核仁縮小解體。
1、染色質凝集成染色體 伴隨核仁縮小、消失，間期核鬆散染色質纖維螺旋化並發生摺疊，導致染色質纖維凝集變粗變短是細胞進入有絲分裂前期的標誌。在染色質凝集過程中，因染色質上的核仁組織中心組裝到了所屬染色體中，導致rRNA合成停止，核仁開始逐漸分解，並最終消失。
2、分裂極確立和紡錘體的形成 隨著染色質的凝集，原來分布於細胞同一側並已經完成複製的兩個中心體(centrosome)開始沿核膜外圍分別向細胞的兩極移動，它們最後到達的位置將決定細胞分裂極。中心體是與染色體分離相關的細胞器，每一中心體由一對中心粒(centriole)及周圍無定型基質所構成，這些無定型基質中包含微管蛋白、微管結合蛋白、馬達蛋白以及一些與細胞周期調控有關的蛋白質。中心體是細胞的微管組織中心之一，其周圍放射狀分布著大量微管，這些微管與中心體一起被合稱為星體(aster), 星體周圍微管在細胞分裂中發揮重要的動力學作用，可分為三類：①極微管：極微管為兩個星體之間在赤道附近重疊的微管，重疊區微管在動力蛋白的作用下相互滑動，促成星體向兩級移動；②動粒微管：動粒微管從中心體發生，另一端與染色體動粒結合，其主要作用是通過動粒微管縮短而將染色單體拉向兩極；③星體微管：星體微管位於星體周圃，游離端伸向胞質。
經細胞分裂間期已複製後的中心體完全分裂為兩個，形成兩個星體，星體中的馬達蛋白以星體微管作為軌道，利用ATP水解提供的能址沿微管移動，牽引兩個子中心體彼此分離，移向細胞的兩極，最終兩個星體以各自的中心體為兩極形成紡錘體。紡錘體(spindle)是在分裂期出現的特化的亞細胞結構，是一種臨時性的梭形細胞骨架結構，由星體微管、極微管和動粒微管縱向排列組成，由中心體作為兩極，因狀如紡錘而得名。

分裂前中期細胞核膜崩解

前中期(prometaphase)細胞變化的主要特徵為：核膜崩解、完成紡錘體的裝配、染色體列隊。

1. 核纖層降解、促發核膜崩解 在前期末，因核纖層蛋白多肽鏈的多個位點發生磷酸化，致使核纖層降解，隨後核膜破裂，形成許多斷片及小泡，分散於胞質中，在核膜重建時，上述小泡將成為新核膜的組分。
2. 紡錘體「捕捉」染色體、完成紡錘體裝配，形成有絲分裂器 在前期，兩個星體向兩極移動，形成分裂極。在驅動蛋白以及其他微管結合蛋白的協助下，由星體發出的極微管、其游離端在赤道面處相互交疊或相互搭橋，形成紡錘體的基本架構；而星體微管與細胞質中的細胞骨架相結合，發揮穩定星體位置的作用；動粒微管與染色體主隘痕部位的著絲粒-動粒複合體結合，捕捉染色體。紡錘體（包括星體和三種星體周圍微管）及與之結合的染色體共同構成有絲分裂器(mitotic apparatus)。
3. 染色體列隊 前中期，紡錘體兩極距離較短，赤道面直徑較大，與同一條染色體相連的兩極動粒微管並不等長，隨著動粒微管的不斷聚合與解聚，這種牽引作用造成染色體在震盪中向細胞中央赤道面移動。

分裂中期染色體排列在細胞中央的赤道面

中期(metaphase)的主要特點是由於同一條染色體相連的兩極動粒微管等長而達到力量平衡，導致所有染色體排列在細胞中央的赤道面上。此期染色體在形態上比其他任何時期都短粗，同時兩條姐妹染色單體的臂較易分離，故特別適合於進行染色體數目、結構等細胞遺傳學的研究。

分裂後期細胞姐妹染色單體分離

後期(anaphase)細胞變化的主要特徵是染色體兩姐妹染色單體分離並移向細胞的兩極。
姐妹染色單體分離的原因主要與染色體著絲粒分裂有關；姐妹染色單體原先在著絲粒處依靠粘連蛋白相連，後期粘連蛋白複合體被蛋白酶剪切而崩解，粘合力減小、消失，導致兩側動粒微管對染色單體的拉力與黏連蛋白粘合力的平衡打破，兩邊的拉力占上風，於是姐妹染色單體分開，而分離後的姐妹染色單體各自成為一個獨立的染色體，即子代染色體。
分離後形成的子代染色體以基本相同的速度向兩極移動。這種移動是由紡錘體的不同微管參與的兩種機制共同作用下實現的。由此可將後期分為後期A和後期B。後期A主要由動粒微管變化介導的。動粒微管解聚而縮短，促發子代染色體向兩極移動。後期B主要由極微管變化介導的。在後期A的基礎上，極微管聚合而伸長，通過重疊部分微管的長度的增長及彼此間的滑動，同時伴隨星體微管向外的作用力，共同促成紡錘體逐步拉長，進一步促進子代染色體移向兩極。

分裂末期細胞實現核分裂

末期(telophase)細胞主要的特點是子代細胞的核重建。隨著後期末染色體移動到兩極，染色體被平均分配的完成，發生了和分裂前期相反的染色體解聚的過程。兩套子代染色體分別到達紡錘體兩極，動粒微管消失，核膜重新形成，染色體去濃縮恢復間期染色質形態，核仁重新出現。至此，兩個子代細胞的核形成，核分裂完成。

依靠收縮環實現胞質分裂

胞質分裂(cytokinesis)是指母細胞胞體一分為二的過程。一些多核細胞（如破骨細胞、骨骼肌細胞和肝細胞）只發生核分裂而無胞質分裂，因而成為多核細胞。但是在典型的有絲分裂中，胞質分裂伴隨每次核分裂發生。胞質分裂通常開始於有絲分裂後期，完成於末期。
1、收縮環實現胞質分裂 當細胞分裂進入後期末或末期初，在中部質膜的下方，出現了由大量肌動蛋白和肌球蛋白聚集形成的環狀結構，即收縮環(contractile ring)。此時胞質中的紡錘體也逐漸解體，殘存的微管及一些痰泡也聚集於子代細胞核之間的細胞中部，所形成的環形緻密層稱為中體。由收縮環中肌動蛋白、肌球蛋白裝配而成的微絲束，通過相互滑動使收縮環不斷縊縮，直徑減小，與其相連的細胞膜逐漸內陷，形成分裂溝，細胞表面出現皺皺褶；隨著分裂溝不斷加深，細胞逐步凹陷，當分裂溝深至中央時，一方面細胞在此發生斷裂，由收縮環完成胞質分裂，另一方面通過細胞內小泡融合插入收縮環鄰近的細胞膜，用於補充細胞膜，保證新分裂形成的細胞與親代細胞具有相似的表面積。
一些多核細胞（如破骨細胞、骨骼肌細胞和肝細胞）只發生核分裂而無胞質分裂。現已知道，分裂溝發生的時間及部位與紡錘體的位置密切相關，紡錘體的位置決定著兩個子代細胞的大小，當紡錘體處於細胞中央時，細胞對稱分裂，產生的兩個子代細胞大小均等，成分相同。相反，不在細胞中央的紡錘體將導致細胞不均等分裂，所產生的子代細胞在大小與成分上均有差異。
2、細胞器的非絕對均等分配 每個子細胞必須得到母細胞中基本的細胞成分，包括各種膜性細胞器。當細胞進入有絲分裂後期，細胞器的數目或體積都大致擴增一倍，如線粒體通常其數量可在每個細胞周期中簡單加倍、內質網和高爾基複合體則體積加大等，在胞質分裂階段，各種細胞器較為均勻，但非數佩絕對均等地分配到子細胞。

減數分裂

減數分裂(meiosis)是生殖細胞形成過程中的特殊有絲分裂。減數分裂的主要特徵是DNA只複製一次，而細胞連續分裂兩次，產生四個子代細胞，每個子代細胞中染色體數目比親代細胞減少一半，成為僅具單倍體遺傳物質的配子細胞。由於減數分裂只發生於生殖細胞的成熟階段，因此又稱為（性）成熟分裂。
經過減數分裂，有性生殖生物配子中的染色體數目由2n變為n。受精後，配子融合形成的受精卵中染色體數又恢復為2n, 由此保證了有性生殖遺傳中染色體數目上的恆定。另一方面，減數分裂過程中可通過非同源染色體的自由組合，以及同源染色體的交換、重組，使生殖細胞遺傳基礎多樣化，生物後代變異增大，對環境的適應力增強。所以，減數分裂不僅對於維持生物世代間遺傳的穩定性具有重要的意義，同時也構成了生物變異及進化的基礎。
減數分裂的兩次分裂分別稱為第一次減數分裂(meosis Ⅰ, 也稱減數分裂Ⅰ) 及第二次減數分裂(meosis Ⅱ, 也稱減數分裂Ⅱ)。第一次減數分裂完成同源染色體分離，實現染色體數目減半及遺傳物質的交換；第二次減數分裂與有絲分裂相似，實現姐妹染色單體分開。經過兩次分裂形成4個單倍體子代細胞。

第一次減數分裂進程中細胞內發生複雜的生化和形態變化

第一次減數分裂可進一步分為前期Ⅰ、中期Ⅰ、後期Ⅰ和末期Ⅰ。
1、前期Ⅰ 減數分裂的特殊過程主要發生於前期Ⅰ。其主要事件為同源染色體配對、交換與重組，隨後隨機分離進入兩個子代細胞。通常將前期Ⅰ人為劃分為5個時期：細線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期。
(1)細線期(leptotene stage)：此期細胞中，核及核仁的體積均增大，在分裂間期已經完成複製的染色質開始凝集，每一染色體均具有兩條染色單體，但在光鏡下仍呈單條細線狀，染色單體的臂未完全分離，這可能因為染色體上某些DNA片段的複製尚未完成。細線狀染色體通過其端粒附著於核膜上，在局部出現成串的、大小不一的珠狀結構，稱為染色粒。
(2)偶線期(zygotene stage)：染色質進一步凝集，分別來自父母的、形態及大小相同的同源染色體(homologous chromosome)相互靠近、配對，稱為聯會(synapsis)。染色體配對從端粒處開始，同源染色體間出現若干不同部位的接觸點，隨後這種結合沿其長軸迅速擴展，直至同源染色體側面緊密聯會。同源染色體完全配對後形成的複合結構即為二價體(bivalent), 因其共有四條染色單體，又被稱為四分體(tetrad)。
在聯會的同源染色體之間，沿縱軸方向形成了一種特殊的結構，稱聯會複合體(synaptonemal complex, SC), 在電鏡下它包括三個平行的部分：側生成分寬約20～40nm, 位於複合體兩側，電子密度較高，其外側為同源染色體DNA。兩側生成分之間電子密度較低的區域為中間區，寬約100nm，其中央為電子密集的中央成分，寬約30nm。側生成分與中央成分之間存在橫向排列的纖維，三者大致呈直角相連，每個橫向纖維之間距離約20～30nm, 因而使聯會複合體像一條「拉鏈」將同源染色體連接在一起。聯會複合體主要由蛋白質、RNA及少量DNA組成。聯會複合體是同源染色體配對 過程中細胞臨時生成的特殊結構，對於同源染色體配對、交換與分離均發揮重要作用。聯會複合體的形成中還可能有DNA的參與，偶線期細胞中存在0.3%的DNA合成，稱為Z-DNA，如抑制其合成，聯會複合體的組裝將受到阻止。
聯會複合體的形成對於穩定二價體中同源染色體緊密的配對有重要意義。在聯會起始階段，當染色質凝集程度較低時，同源染色體之間主要通過其特定位點上鹼基間的互補進行接觸。當聯會複合體隨著染色質進一步的凝集逐漸形成，其組成中加入了某些單鏈DNA序列以及蛋白質序列識別分子，由此構成一個有組織的網絡，從而促使了同源染色體之間的配對進一步發展，直至完成。
(3)粗線期(pachytene stage)：粗線期持續時間較長，可達幾天甚至幾月。通過聯會緊密結合在一起的兩條同源染色體，進一步地凝集而縮短、變租，同源染色體間出現染色體段的交換及重組，因此，該期又稱為重組期。聯會複合體中央出現一些橢圓形或球形、富含蛋白質及酶的棒狀結構，稱為重組結(recombination nodule)，多個重組結相間地分布於聯會複合體上，將同源非姐妹染色單體的DNA相對區域結合在一起，發生活躍的DNA片段交換事件，導致基因重組。
在粗線期，除合成減數分裂期特有的組蛋白外，同時合成少部分DNA，稱為P-DNA，主要編碼與DNA剪切和修復相關的酶，在重組過程中發揮DNA修復等作用。
(4)雙線期(diplotene stage)：雙線期持續時間長短變化較大，一般持續時間較長。例如，兩棲類卵母細胞的雙線期可持續近一年。作為臨時性亞細胞結構的聯會複合體在雙線期發生去組裝，逐漸趨於消失，緊密配對的同源染色體相互分離。同源染色體的大部分片段分開，但仍在非姐妹染色單體之間的某些部位上，殘留一些接觸點，稱為交叉(chiasma)。交叉被認為是粗線期同源染色體交換的形態學證據。同源染色體的交叉部位和數螢與物種、細胞類型、染色體長度等有關，一般每個染色體至少有一個交叉；染色體較長，交叉也較多。人類平均每對染色體的交叉數為2～3個。隨著雙線期的進行，交叉點逐漸移向染色體兩端，數目也由此減少，這種現象稱為交叉端化(chiasma terminalization)。
(5)終變期(diakinesis stage)：同源染色體進一步凝集，核仁消失，交叉端化繼續進行。終變期末，同源染色體僅在其端部靠交叉結合在一起，同源染色體重組完成。核膜逐漸解體，紡錘體裝配完成，在其作用下染色體開始移向細胞中部的赤道面上。終變期結束標誌著前期Ⅰ完成。
2、中期Ⅰ 以端化的交叉連接在一起的同源染色體即四分體，向細胞中部匯集，最終排列於細胞的赤道面上，通過動粒微管分別與細胞不同極相連，每個二價體的兩個動粒分別位於赤道面的兩側，各自面向相對兩極，而一側紡錘體動粒微管只連接於同側的動粒上，由此決定二價體中每條染色體的後續的相反去向。
3、後期Ⅰ 由於每個同源染色體的兩條姐妹染色單體共有一個著絲粒和動粒，受紡錘體微管的牽拉作用，同源染色體彼此分離，而姐妹染色單體並不分開，包含兩條姐妹染色單體的同源染色體開始分別移向細胞的兩極，結果導致每極的染色體數為細胞原有染色體數的一半，所以，後期Ⅰ是減數分裂中染色體減半的關鍵時期。同時，同源染色體向兩極的移動是隨機的，因此，非同源染色體之間以自由組合的方式進入兩極，有利於生物變異與進化。
4、末期Ⅰ 細胞在末期Ⅰ存在兩種類型的變化：①類似有絲分裂末期，在到達細胞兩極的染色體去凝集，逐漸成為細絲狀的染色質纖維，核仁和核膜重新出現，胞質分裂後，兩個子代細胞形成。②某些生物在末期Ⅰ，細胞中的染色體不發生去凝集，而依然保持凝集狀態，直至胞質分裂形成兩個子細胞。

第一次減數分裂後出現短暫的間期

與有絲分裂間期相比，減數分裂間期通常持續時間較短，不發生DNA合成，無染色體複製，甚至某些生物沒有間期，第一次減數分裂結束後，直接進入第二次減數分裂。

第二次減數分裂與有絲分裂過程相似

第二次減數分裂過程與有絲分裂基本相同，可分為前期Ⅱ、中期Ⅱ、後期Ⅱ、末期Ⅱ、胞質分裂等5個時期。

1. 前期Ⅱ 末期Ⅰ鬆散的染色體重新凝聚，核仁消失，核膜崩解，紡錘體再次形成，染色體逐漸向細胞中央的赤道面移動。
2. 中期Ⅱ 染色體整齊排列在赤道面，兩個姐妹染色單體分別通過各自的動粒與動粒微管相連，朝向紡錘體兩極。
3. 後期Ⅱ 姐妹染色單體分離，移向兩極。
4. 末期Ⅱ與胞質分裂 染色體去凝集，成為染色質纖維，核仁和核膜重新出現，經胞質分裂，新的子代細胞形成，子細胞是染色體數目為n的單倍體細胞。
   

在第二次減數分裂結束時，一個親代細胞共形成4個子代細胞，各子代細胞中染色體數目與分裂前相比，均減少了一半，子代細胞間在染色體組成及組合上也存在差異，這些變化主要在第一次減數分裂中完成。
與有絲分裂相比，同源染色體的配對是減數分裂的顯著特徵。配對導致母方染色體上某一片段與同源的父方染色單體相應的片段發生互換。在染色體交叉互換過程中，母方的染色單體和同源的父方的染色單體上DNA的雙螺旋結構都是打開的，這有利於在兩條非姊妹染色單體間進行某一片段的相互交換，這一過程就是遺傳重組。這種同源非姊妹染色單體間的交叉互換增加了後代細胞中的基因類型。在減數分裂過程中，性染色體也要配對。雌性哺乳動物有兩條X染色體，它們能夠像其他同源染色體那樣配對。但是雄性個體有一條X染色體和一條Y染色體，它們不是同源染色體。有證據表明，在減數分裂前期Ⅰ也能發生X染色體與Y染色體同源區域的配對及交叉互換，因為在X染色體和Y染色體的末端存在一個小的區域，兩者的這個區域是具有同源性的。這種配對、交叉保證X和Y染色體可以連接在紡錘體上，便於染色體分離，結果只產生兩種類型的精子，即含有X染色體的精子和含有Y染色體的精子。

無絲分裂

無絲分裂(amitosis)又稱為直接分裂(direct division)，是最早發現的一種細胞分裂方式。無絲分裂過程中，間期細胞核經複製後直接分裂成大小基本相等的兩部分，期間不形成染色體和紡錘體，核膜也不消失，由親代細胞直接斷裂形成子代細胞，因此，兩個子代細胞所獲得的遺傳物質和其他胞質成分並不一定是均等的，無絲分裂中細胞維持其遺傳穩定性的機制目前仍不清楚。
無絲分裂是低等生物細胞增殖的主要方式，但也存在於高等生物的組織細胞，例如動物的上皮組織、疏鬆結締組織、肌組織及肝臟等細胞。另外，創傷、癌變及衰老的細胞中也能進行無絲分裂，無絲分裂具有能量消耗少、分裂迅速、分裂中細胞仍可執行其功能等特點，其快速性與便捷性有利於細胞應激並適應外界環境變化。