生物化學與分子生物學/脂溶性維生素

維生素 - 脂溶性維生素 - 水溶性維生素
脂溶性維生素包括維生素A、維生素D、維生素E和維生素K,是疏水性化合物，易溶於脂質和有機溶劑，常隨脂質被吸收。脂溶性維生素在血液中與脂蛋白或特異性結合蛋白質結合而運輸，不易被排泄，在體內主要儲存於肝，故不需每日供給。維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的結構不同, 執行不同的生物化學與生理功能。脂質吸收障礙和食物中長期缺乏此類維生素可引起相應的缺乏症，攝入過多則可發生中毒。

維生素A

一般性質

維生素A(vitamin A)是由1分子β-白芷酮環和2分子異戊二烯構成的不飽和一元醇。一般所說的天然維生素A指A_l(視黃醇，retinol), 主要存在於哺乳類動物和鹹水魚肝中。維生素A₂(3-脫氫視黃醇）則存在於淡水魚肝中。
動物性食品，如肝、肉類、蛋黃、乳製品、魚肝油等都是維生素A的豐富來源。食物中的維生素A 主要以酯的形式存在，在小腸內受酷酶的作用而水解，生成視黃醇進入小腸黏膜上皮細胞後又重新被酯化，並摻入乳糜微粒，通過淋巴轉運。乳糜微粒中的視黃醇酯可被肝細胞和其他組織攝取，在肝細胞中被水解為游離視黃醇。在血液中，視黃醇與視黃醇結合蛋白(retinol binding protein, RBP)相結合，後者再結合甲狀腺素視黃質運載蛋白(transthyretin, TTR), 形成視黃醇-RBP-TIR複合體。在細胞內，視黃醇與細胞視黃醇結合蛋白(cellular retinal binding protein , CRBP)結合。肝細胞內過多的視黃醇則轉移到肝內星狀細胞，以視黃醇酷的形式儲存。
植物中無維生素A，但含有被稱為維生素A原(provitamin A)的多種胡蘿蔔素(carotene), 其中以 β-胡蘿蔔素(β-carotene)最為重要。胡蘿蔔、紅辣椒、疲菜、甘薯、木瓜等均含有豐富的β-胡蘿蔔素。β-胡蘿蔔素可在小腸黏膜細胞或肝中被加雙氧酶分解生成2分子全反式視黃醇。由於小腸黏膜對β-胡蘿蔔素的分解和吸收能力較低，每分解6分子β-胡蘿蔔素僅獲得1分子視黃醇，即β-胡蘿蔔素轉化為維生素A的轉化當量僅為1/6。

生物學功能

在細胞內，一些依賴NADH的醇脫氫酶催化視黃醇和視黃醛(retinal)之間的可逆反應。視黃醛在視黃酸脫氫酶的催化下又不可逆的氧化生成視黃酸(retinoic acid)。視黃醇、視黃醛和視黃酸是維生素A的活性形式。

視黃醛參與視覺傳導 人視網膜的光受體細胞分為錐狀細胞和杆狀細胞。錐狀細胞是感受亮光和產生色覺的細胞，杆狀細胞是感受弱光或暗光的細胞。在人視網膜杆狀細胞內，全反式視黃醇在異構酶的作用下生成11-順視黃醇，並進而氧化為11-順視黃醛。11-順視黃醛作為光敏感視蛋白(opsin)的輔基與之結合生成視紫紅質(rhodopsin)。弱光可使視紫紅質中11-順視黃醒和視蛋白分別發生構型和構象改變，生成含全反式視黃醒的光視紫紅質(photorhodopsin)。光視紫紅質再經一系列構象變化，生成變視紫紅質Ⅱ(metarhodopsin Ⅱ), 後者引起視覺神經衝動並隨之解離釋放全反視黃醛和視蛋白。全反視黃醛經還原生成全反視黃醇，從而完成視循環(visualcycle) 。可見，視紫紅質是暗視覺的基礎，人視網膜杆狀細胞合成視紫紅質時需要維生素A參與，維生素A參與了視覺傳導。
視黃酸調控基因表達和細胞生長與分化 維生素A及其代謝中間產物具有廣泛的生理學和藥理學活性，在人體生長、發育和細胞分化尤其是精子生成、黃體酮前體形成、胚胎發育等過程中起著十分重要的調控作用。視黃醇的不可逆氧化產物全反式視黃酸(all-trans retinoic acid, ATRA)和9-順視黃酸是執行這一重要功能的關鍵物質，它們與細胞核心受體結合，通過與DNA反應元件的作用，調節某些基因的表達，進而調控細胞的生長、發育和分化。所以，視黃酸對於維待上皮組織的正常形態與生長具有重要的作用。如ATRA可促進上皮細胞生長與分化，參與上皮組織的正常角化過程，可使銀屑病角化過度的表皮正常化而用於銀屑病的治療。
維生素A和胡蘿蔔素是有效的抗氧化劑 維生素A和胡蘿蔔素是機體一種有效的捕獲活性氧的抗氧化劑，具有清除活性氧和防止脂質過氧化的作用。
維生素A及其衍生物可抑制腫瘤生長 維生素A及其衍生物有延緩或阻止癌前病變，拮抗化學致癌劑的作用。維生素A及其衍生物ATRA具有誘導腫瘤細胞分化和凋亡、增加癌細胞對化療藥物的敏感性的作用。動物實驗表明攝入維生素A 及其衍生物ATRA可誘導腫瘤細胞的分化和減輕致癌物質的作用。

維生素A缺乏症及中毒

若視循環的關鍵物質11-順視黃醛的補充不足，視紫紅質合成減少，對弱光敏感性降低，從明處到暗處看清物質所需的時間即暗適應時間延長，嚴重時會發生「夜盲症」。維生素A缺乏可引起嚴重的上皮角化，眼結膜黏液分泌細胞的丟失與角化以及糖蛋白分泌的減少均可引起角膜乾燥，出現眼乾燥症(xerophthalmia)。因此，維生素A又稱眼乾燥症維生素。此外，視黃酸對於免疫系統細胞的分化具有重要的作用。維生素A缺乏增加機體對感染性疾病的敏感性。
維生素A的攝入量超過視黃醇結合蛋白的結合能力，游離的維生素A可通過破壞細胞膜、核膜以及線粒體和內質網等細胞器造成組織損傷。中國成人男性膳食維生素A的平均需要量(estimated average requirement, EAR)為560µg/d,成人女性為480µg/d。如果長期過量攝入維生素A可出現維生素A中毒表現。其症狀主要有頭痛、噁心、共濟失調等中樞神經系統表現；肝細胞損傷和高脂血症；長骨增厚、高鈣血症、軟組織鈣化等鈣穩態失調表現以及皮膚乾燥、脫屑和脫髮等表現。

維生素D

一般性質

維生素D(vitamin D)是類固醇(steroid)的衍生物，為環戊燒多氫菲類化合物。維生素D為無色結晶，易溶於脂肪和有機溶劑，除對光敏感外，其化學性質較穩定。
天然的維生素D包括D₃或稱膽鈣化醇(cholecalciferol)及D₂或稱麥角鈣化醇(ergocalciferol)。魚油、蛋黃、肝富含維生素D₃。人體皮膚儲存有從膽固醇生成的7-脫氫膽固醇（維生素D₃原），在紫外線的照射下，可轉變成維生素D₃。適當的日光浴足以滿足入體對維生素D的需要。植物中含有麥角固醇（維生素D₃原），在紫外線的照射下，分子內B環斷裂轉變成維生素D₂。
進入血液的維生素D₃主要與血漿中維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)相結合而運輸。在肝微粒體 25-羥化酶的催化下，維生素D₃被羥化生成 25-羥維生素D₃(25-OH-D₃)。25-OH-D₃是血漿中維生素D₃的主要存在形式，也是維生素D₃在肝中的主要儲存形式。25-OH-D₃在腎小管上皮細胞線粒體1α-羥化酶的作用下，生成維生素D₃的活性形式1,25-二羥維生素D₃[1,25-(OH)₂-D₃]。25-0H-D₃和1,25-(OH)₂-D₃在血液中均與DBP結合而運輸。
腎小管上皮細胞還存在24-羥化酶，催化25-0H-D₃進一步羥化生成24,25-(OH)₂-D₃。1,25-(OH)₂-D₃通過誘導24-羥化酶和阻遏1α-羥化酶的生物合成來控制其自身的生成量。

生物學功能

1,25-(OH)₂-D₃調節鈣、磷代謝 1,25-(OH)₂-D₃可與靶細胞內特異的核受體結合，進入細胞核，調節相關基因（如鈣結合蛋白基因、骨鈣蛋白基因等）的表達。1,25-(OH)₂-D₃還可通過信號轉導系統使鈣通道開放，發揮其對鈣、磷代謝的快速調節作用。此外，1,25-(OH)₂-D₃促進小腸對鈣、磷的吸收，影響骨組織的鈣代謝，從而維持血鈣和血磷的正常水平，促進骨和牙的鈣化。
1,25-(OH)₂-D₃影響細胞分化 大量研究證明，腎外組織細胞也具有羥化25-OH-D₃生成1,25-(OH)₂-D₃的能力。皮膚、大腸、前列腺、乳腺、心、腦、骨骼肌、胰島B細胞、單核細胞和活化的T和B淋巴細胞等均存在維生素D受體。1,25-(OH)₂-D₃具有調節這些組織細胞分化等功能。1,25-(OH)₂-D₃促進胰島B細胞合成與分泌胰島素，具有對抗1型和2型糖尿病的作用。1,25-(OH)₂-D₃對某些腫瘤細胞還具有抑制增殖和促進分化的作用。低日照與大腸癌和乳腺癌的高發病率和死亡率有一定的相關性。

維生素D缺乏症及中毒

中國居民膳食維生素D的平均需要量 (estimated average requirement, EAR)為8µg/d。當缺乏維生素D時，兒童可患佝僂病 (rickets) , 成人可發生軟骨病 (osteomalacia) 和骨質疏鬆症(osteoporosis)。因此，維生素D又稱抗佝僂病維生素。此外，維生素D缺乏也與自身免疫性疾病的發生有關。
長期每日過量攝入維生素D可引起中毒，特別是對維生素D較敏感的人。維生素D中毒的症狀主要有異常口渴，皮膚播癢，厭食、嗜睡、嘔吐、腹瀉、尿頻以及高鈣血症、高鈣尿症、高血壓以及軟組織鈣化等。由於皮膚儲存7-脫氫膽固醇有限，多曬太陽不會引起維生素D中毒。

維生素E

一般性質

維生素E(vitamin E) 是苯駢二氫吡喃的衍生物，包括生育酚 (tocopherol) 和三烯生育酚 (tocotrienol) 兩類，每類又分α、β、γ和σ四種。天然維生素E主要存在於植物油、油性種子和麥芽等中，以α-生育酚分布最廣、活性最高。α-生育酚是黃色油狀液體，溶於乙醇、脂肪和有機溶劑，對熱及酸穩定，對鹼不穩定，對氧極為敏感。在正常情況下，20%～40% 的α-生育酚可被小腸吸收。在機體內，維生素E主要存在於細胞膜、血漿脂蛋白和脂庫中。

生物學功能

維生素E是體內最重要的脂溶性抗氧化劑 維生素E作為脂溶性抗氧化劑和自由基清除劑，主要對抗生物膜上脂質過氧化所產生的自由基，保護生物膜及其他蛋白質的結構與功能。維生素E 可捕捉過氧化脂質自由基，形成反應性較低且相對穩定的生育酚自由基（氧化型維生素E); 後者可在維生素 C、GSH或NADPH的作用下，還原生成非自由基產物——生育酣（還原型維生素 E)。維生素E對細胞膜的保護作用使細胞維持正常的流動性。
維生素E具有調節基因表達的作用 維生素E除具有強的抗氧化劑作用外，還具有調節信號轉導過程和基因表達的重要作用。維生素E可以上調或下調生育酚的攝取和降解相關的基因、脂質攝取與動脈硬化的相關基因、表達某些細胞外基質蛋白的基因、細胞黏附與炎症的相關基因以及細胞信號系統和細胞周期調節的相關基因等。因而，維生素E具有抗炎、維持正常免疫功能和抑制細胞增殖的作用，並可降低血漿低密度脂蛋白(LDL)的濃度。維生素E在預防和治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤和延緩衰老方面具有一定的作用。
維生素E促進血紅素的合成 維生素 E 能提高血紅素合成的關鍵酶 σ-氨基-γ-酮戊酸(aminolevulinic acid, ALA) 合酶和 ALA 脫水酶的活性，從而促進血紅素的合成。

維生素E缺乏症及中毒

中國成人膳食維生素 E 的適宜攝入量 (adequate intake, AI)為 14mg/d 的α-生育酚當量(α-tocopherol equivalent, α-TE)。維生素E一般不易缺乏，在嚴重的脂質吸收障礙和肝嚴重損傷時可引起缺乏症，表現為紅細胞數量減少，脆性增加等溶血性貧血症。偶爾也可引起神經功能障礙。動物缺乏維生素E時其生殖器官發育受損，甚至不育。人類尚未發現因維生素E缺乏所致的不孕症。臨床上常用維生素E治療先兆流產及習慣性流產。維生素E缺乏病是由於血中維生素E含量低而引起，主要發生在嬰兒，特別是早產兒。早產的新生兒由於組織維生素E的儲備較少和小腸吸收能力較差，可因維生素E缺乏引起輕度溶血性貧血。
與維生素 A 和 D 不同，人類尚未發現維生素 E 中毒症。中國成人可耐受的最高攝入量(tolerable upper intake level, UL)是 600mg α-TE/d。然而，長期大量服用的副作用不能忽略。

維生素K

一般性質

維生素K(vitamin K)是2-甲基-1,4-萘醌的衍生物。廣泛存在於自然界的維生素K有K_l和K₂。維生素K_l又稱植物甲萘醌或葉綠醌(phylloquinone), 主要存在於深綠色蔬菜（如甘藍、菠菜、窩笸等）和植物油中。維生素K₂則由大腸桿菌合成。維生素K₃是人工合成的水溶性甲萘醌，可口服及注射 2-甲基-1,4-萘醌是維生素K的活性形式。
維生素K主要在小腸被吸收，隨乳糜微粒而代謝。體內維生素K的儲存量有限，脂質吸收障礙可引發維生素K缺乏症。

生物學功能

維生素K是凝血因子合成所必需的輔酶 血液凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血因子蛋白C和蛋白S在肝細胞中以無活性前體形式合成，其分子中4～6個穀氨酸殘基需羧化成γ-羧基穀氨酸(γ-carboxylglutamic acid)殘基才能轉變為活性形式。此反應由γ-羧化酶催化，而許多γ-穀氨醯羧化酶的輔酶是維生素K。因此，維生素K是凝血因子合成所必需的。
維生素K對骨代謝具有重要作用 肝、骨等組織中存在維生素K依賴蛋白，如骨鈣蛋白(osteocalcin)和骨基質的γ-羧基穀氨酸蛋白均是維生素K依賴蛋白。研究表明，服用低劑量維生素K的婦女，其股骨頸和脊柱的骨鹽密度明顯低於服用大劑量維生素K時的骨鹽密度。

此外，維生素K對減少動脈鈣化也具有重要的作用。大劑量的維生素K可以降低動脈硬化的危險性。

維生素K缺乏症

中國成人膳食維生素K的適宜攝入量(AI)為80µg/d。因維生素K廣泛分布於動、植物組織，且體內腸菌也能合成，一般不易缺乏。因維生素K不能通過胎盤，新生兒出生後腸道內又無細菌，所以新生兒有可能出現維生素K的缺乏。維生素K缺乏的主要症狀是易出血。引發脂質吸收障礙的疾病，如胰腺疾病、膽管疾病及小腸黏膜萎縮或脂肪便等均可出現維生素K缺乏症。長期應用抗生素及腸道滅菌藥也有引起維生素K缺乏的可能性。