藥物化學/抗菌藥/磺胺藥

歷史

1927 年，任職於德國 IG Elberfeld 公司 Bayer 分部的 Gerhard Domagk 和 Ehrlich 開展一項計劃：測試 azo 類染料的抗菌活性，1932 年他們在測試 KI-730（也就是 Prontosil，一種紅色染料）時發現其在體外試驗中沒有抗菌活性，但在被化膿性鏈球菌感染的實驗老鼠身上居然有活性，眾人百思不得其解，最後他們將這發現於 1935 年發表。發表後，其他研究團隊着眼於 Prontosil 的類似物，其中 Trefouel 的團隊研究服用 prontosil 的實驗老鼠尿液中的物質，發現裏面含有 p-aminobenzene sulfonamide（又稱 Sulphanilamide 或 Sulanilamide），這個化合物才有抗菌活性，而且是 prontosil 的代謝產物。此發現促使藥廠將研發重點放在有活性的 sulfonamide 類藥物上，生產出成千百種的衍生物並應用在醫療上。

Prontosil 的代謝

1937 年，美國 S. E. Massengill 生產以二甘醇為溶劑的 sulfanilamide 酏劑，因為沒經過嚴謹毒理學試驗，導致 100 多人死亡，震驚美國各界，此事促使美國政府重視藥品安全管理，在 1938 年美國總統 Franklin Delano Roosevelt 簽署了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，規定所有藥品上市前都需要進行安全性審查，該法一直到1962年基福弗·哈里斯修正案通過後才具有強制性，成為現今美國 FDA 監管權限的核心基礎。

Sulphanilamide 的發現，是第一個人工合成的抗生素，開啟化學合成抗生素的新時代，也讓 Domagk 在 1939 年獲得諾貝爾生理及醫學獎殊榮（但因為受到納粹政府強權壓迫，直到二戰結束後的 1947 年才正式領到獎項）。

機轉

• 模仿 p-aminobenzoic acid(PABA)，競爭性抑制 Dihydropteroate synthetase ，阻斷 tetrahydrofolate 生合成
  • tetrahydrofolate 是輔酶，參與 pyrimidine 核酸合成，pyrimidine 核酸為合成 DNA 所需原料
  • 因 sulfphonamides 是抑菌劑，抑制細菌生長與繁殖，不能直接殺死細菌，仍得靠免疫系統清除細菌，所以免疫疲弱的患者不適合使用 sulfphonamides
• PABA 為 dihydropteroate synthetase 的受質
• 細菌可以透過合成過多 PABA 而對 sulfphonamides 有抗藥性，或是透過胺基酸突變來改變酵素與 sulfphonamides 的親和力，抑或降低細胞膜對 sulfphonamides 的通透性
• tetrahydrofolate 對人體也很重要，但人體生合成途徑與細菌不同，所以 Sulphonamide 不太會影響人體細胞
  • 人體細胞以葉酸為起始物合成 tetrahydrofolate
  • 細菌沒辦法像人體細胞一樣以葉酸為起始物的原因是細菌細胞膜上沒有轉運葉酸的通道

化學

• sulfonamide (SO₂NH₂)容易丟掉一個質子而帶負電，並在基團上共振而穩定
  • 如 Sulfisoxazole 的 pKa 5.0，相比醋酸（pKa 4.8）是個弱酸

構效關係

• 對位胺基是活性必須，而且必須是非取代（即 R₁ = H)，但 acyl 是另外，因為它可以在腸道內（鹼性環境）被水解
• 芳香環必須
• sulphonamide 和 amino 基一定要跟芳香環相接
• 芳香環必須是對位取代
• sulphonamide 的氮只能是一級或二級取代
• R₂ 是 sulfonamide 類藥物中唯一可以改變的地方，取代基團越拉電子，增加酸性，效價越好，也能增加水溶性（因為離子化），降低結晶尿副作用，也容易做成針劑
  • SO₂ 為強拉電子基，使旁邊的氮偏向正電（即酸性增加），pK_a 10.4；PABA 的 pK_a 約 4.9
  • R₂ 取代也會影響藥物與血漿蛋白結合程度，結合程度高者，藥物具有緩釋效果，延長藥物作用時間

藥物動力性質

• 腸胃道吸收不錯
• 由腎臟排出
• 可以與血漿蛋白結合，可能會跟某些藥物或物質競爭血漿蛋白，像是膽紅素
  • 所以不適合用於孕婦，會導致新生兒黃疸
• 在肝臟，通常會在苯環上的 amine 乙酰化或是 glucuronidation

抗菌譜

• 大腸桿菌
• 克雷伯氏菌屬（Klebsiella）
• 沙門氏菌
• 志賀氏菌
• 腸桿菌
• 砂眼衣原體

抗藥性

• 改變 active site 的某些胺基酸
• 降低細胞膜對藥物的通透性
• 主動運輸把藥物排出細菌外

不良反應

• 過敏
  • Stevens-Johnson 症候群
  • 皮疹、光過敏、drug fever
• 腎和腎損傷
  • 酸性不夠的藥物會在尿液中（pH 6）結晶
  • 早期透過增加尿液量減少藥物在腎小管結晶
  • 服用碳酸氫鈉提高尿液 pH 值，讓藥物能溶解在尿液中
  • 合成低 pKa 的 sulfanilamide 衍生物
  • 服用多種低劑量 sulfonamides 類藥物（因為化合物的水溶解性不受其他化合物影響）
• 溶血性貧血

代表藥物

• Sulfamethizole
• Sulfisoxazole
• Sulfamethazine
• Sulfacetamide
• Sulfapyridine
• Sulfamethoxazole
• Sulfadiazine
• 局部使用
  • Sulfacetamide