細胞生物學/細胞的信號轉導及其關鍵分子

細胞間信息傳遞 - 細胞間信息傳遞的方式和途徑 - 細胞的信號轉導及其關鍵分子 - 細胞的主要信號轉導通路 - 細胞信號轉導通路的整合與調控 - 細胞間信息傳遞障礙與疾病

細胞外信號 編輯

細胞所接受的信號包括物理信號、化學信號及生物信號,其中最重要的是由細胞分泌的、能夠調節機體功能的一大類生物活性物質,它們是細胞間通訊的信號,被稱為「第一信使」。這類信號分子主要是蛋白質、肽類、胺基酸及其衍生物,也包括類固醇激素和一氧化氮等。第一信使分子的一級結構或空間構象中攜帶着某些信息,當它們與位於細胞膜上或細胞質內特定的受體結合後,後者可將接收到的信息轉導給細胞質或細胞核中的功能反應體系,從而啟動細胞產生效應。化學信號分子大部分是水溶性的,不能通過細胞膜,少數是脂溶性的,可以直接穿過胞膜到達細胞內。根據胞外信號的特點及作用方式,化學信號分子可分為激素、神經遞質和局部化學介質三種類型。激素由內分泌細胞合成,經血液或淋巴循環到達機體各部位的靶細胞。這類信號分子的作用特點是距離遠、範圍大、持續時間較長。胰島素、甲狀腺素和腎上腺素是它們的代表。神經遞質由神經元的突觸前膜終端釋放,作用於突觸後膜上的特殊受體。這類信號分子如乙醯膽鹼、去甲腎上腺素等,具有作用時間和作用距離短等特點。局部化學介質是由某些細胞產生並分泌的一大類生物活性物質,包括生長因子、前列腺素和一氧化氮(NO)等。它們不進入血液,而是通過細胞外液的介導,作用於附近的靶細胞(同種細胞或異種細胞)。
根據與受體結合後細胞所產生的效應的不同,也可將胞外信號分子分為激動劑和拈抗劑兩大類。激動劑是指與受體結合後能使細胞產生效應的物質。與受體結合的部位與內源性配體相同,產生的細胞效應與內源性配體相當或更強者稱為Ⅰ型激動劑;與受體結合的部位不同於內源性配體,本身不能使細胞產生效應,但可增強內源性配體對細胞的作用者為Ⅱ型激動劑。拮抗劑是指與受體結合後不產生細胞效應,但可阻礙激動劑對細胞作用的物質。Ⅰ型拈抗劑結合於受體的部位與內源性配體相同,可阻斷或減弱內源性配體對細胞的效應;而Ⅱ型桔抗劑結合於受體的部位與內源性配體不同,能阻斷或減弱內源性配體對細胞的作用。

受體 編輯

受體(receptor)是一類存在於胞膜或胞內的特殊蛋白質,能特異性識別並結合胞外信號分子,進而激活胞內一系列生物化學反應,使細胞對外界刺激產生相應的效應。與受體結合的生物活性物質統稱為配體(ligand),包括激素、神經遞質、生長因子、某些藥物和毒物等。受體在信號轉導系統中的作用非常關鍵,它通過識別和結合配體,觸發整個信號轉導過程。

受體包括膜受體和胞內受體 編輯

膜受體主要為銀嵌在胞膜上的糖蛋白,由與配體相互作用的細胞外域、將受體固定在細胞膜上的穿膜域和起傳遞信號作用的胞內域三部分構成,其配體是一些親水的、不能直接穿過細胞膜脂質雙分子層的肽類激素、生長因子和遞質等。胞內受體為DNA結合蛋白,可與來自胞外的親脂性小分子甾類激素等結合,作為轉錄因子與DNA順式作用元件結合,調節基因的表達。
1、膜受體包括離子通道型受體、G蛋白耦聯受體和酶聯受體
(1)離子通道型受體具有受體與離子通道耦聯的特點:離子通道型受體(ion channel receptor, ICR)通常是由多個亞基組成的多聚體,每個亞基具有2、4、5或6個跨膜域,亞基在細胞膜上組裝成環狀的、中間可通過離子的孔道。根據受體的胺基酸組成及跨膜區的特點,可將離子通道型受體分為三類受體超家族。
Ⅰ型受體超家族:以煙鹼型乙醯膽鹼受體(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)為代表常存在於神經元和神經肌肉接頭處,有α2、β、γ、δ五個蛋白亞單位(四個亞基),每一亞基的分子量為40~58kD,各含4個長度不同的穿膜區域,每個亞基的第二個跨膜區共同構成Na+通道的內壁。乙醯膽鹼(ACh)的結合位點位於α亞基的N末端區域,因此nAChR有兩個ACh結合位點。此外,nAChR每個亞基的胞外區域有糖基化位點。γ氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor, GABAR)、甘氨酸受體也是常見的Ⅰ型受體超家族成員。
Ⅱ型及Ⅲ型受體超家族:此兩類受體與Ⅰ型受體的不同之處在於,組成受體的亞基均有6個穿膜區域,其中有兩個穿膜區的胺基酸組成具有高度同源性;受體與配體的結合部位在細胞膜(穿膜部位),而不是在胞外。常見的Ⅱ型受體有光受體、嗅神經受體,而肌漿網膜上的Ca2+通道則屬Ⅲ型受體。離子通道型受體因在結構上既可與細胞外信號分子結合,同時又是離子通道,因此具有受體與離子通道耦聯的特點,所以當離子通道型受體與配體結合後,其離子通道可在極短的時間(數毫秒)內迅速打開,離子可通過胞膜流入或流出細胞,在胞內產生離子流和電效應,導致膜電位的變化。離子通道型受體介導的信號轉導反應是一種快速的反應,為神經系統和其他電激發細胞如肌細胞所特有,主要在神經系統的突觸反應中起控制作用。
(2)G蛋白耦聯受體通過間接調節G蛋白的活性進行信號轉導:G蛋白耦聯受體(G protein coupled receptor, GPCR)是膜受體中最大的家族,分佈廣泛、類型多樣,幾乎遍佈所有細胞。M-乙醯膽鹼受體、視紫紅質(rhodopsin)受體、α2和β腎上腺素受體等均屬此類。G蛋白耦聯受體介導的信號轉導過程較慢,但敏感、靈活,而且類型多樣。
G蛋白耦聯受體成員均為一條多肽鏈構成的糖蛋白,由400~500個胺基酸殘基組成,分為胞外、胞膜及胞內三個區。N末端位於胞外區,帶有多個糖基化位點;胞膜結構區由7個穿膜的疏水的α-螺旋結構組成,其胺基酸組成高度保守,各穿膜螺旋結構之間有環狀結構形成,共有6個(胞外、胞內各三個);C末端位於胞內區。穿膜區的α-螺旋結構片段是受體與配體結合的部位,位於胞質內的、跨膜第五及第六區間的細胞內環則是能被G蛋白識別的區域,當受體被激活時,這一區域將與G蛋白結合,進而使G蛋白激活。如這一部位的胺基酸組成改變或數目減少,受體將不能與G蛋白耦聯。C末端的絲氨酸、蘇氨酸為磷酸化部位,在蛋白激酶的作用下,可結合磷酸基團。
(3)酪氨酸蛋白激酶型受體是一類本身具有酪氨酸激酶活性的受體:許多膜受體具有酶活性,其中對酪氨酸蛋白激酶型受體的研究最為清楚。酪氨酸蛋白激酶型受體(tyrosine-specific protein kinase receptor, TPKR)為一條多肽鏈構成的穿膜糖蛋白,N端位於胞外區,是配體結合部位。胞外區由500~850個胺基酸組成,較其他受體大,不同的TPKR胞外區胺基酸種類差別較大。C端位於胞質內,含酪氨酸激酶功能區,該區在胺基酸組成上高度保守,包括結合ATP與結合底物兩個區域,穿膜區由一個高度疏水的α-螺旋構成,由22~26個胺基酸組成。當配體與受體結合後,受體的胞外結構域構象改變,引起其胞內結構域構象發生變化,使受體C端酪氨酸殘基被迅速磷酸化,激活受體的激酶,在空間結構上形成一個或數個SH2結合位點(SH2 binding site), 通過這些位點,受體可與具有SH2結構域(Src 同源序列2結構域的簡稱)的蛋白質結合併使之激活,激活的蛋白質進一步催化細胞內的生化反應,由此完成信號從胞外向胞內的傳遞。由於酪氨酸蛋白激酶型受體的配體主要為一些生長因子和分化因子,如表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板源生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)和胰島素(insulin)等,因此這類受體介導的信號轉導途徑在參與細胞生長和分化的調控中起着重要的作用。不過,它們引起細胞產生效應的過程較緩慢,一般需數分鐘。
2、胞內受體根據其在細胞中的分佈情況分為胞質受體和核受體胞內受體 通常為400~1000個胺基酸組成的單體蛋白,其N末端的胺基酸序列高度可變,長度不一,具有轉錄激活作用;其C端由200多個胺基酸組成,是配體結合的區域,對受體的二聚化及轉錄激活也有重要作用,其DNA結合區域由66~68個胺基酸殘基組成,富含半胱氨酸殘基,因有兩個鋅指結構,故可與DNA結合。配體結合區與DNA結合區之間為餃鏈區,這一序列較短,其功能尚未完全明確。胞內受體的配體多為脂溶性小分子甾體類激素,以類固醇激素類較為常見,此外還包括甲狀腺素類激素、維生素D等,這些分子可直接以簡單擴散的方式或藉助於某些載體蛋白穿過靶細胞膜,與位於胞質或胞核內的胞內受體結合。不同的胞內受體在細胞中的分佈情況可不同,如糖皮質激素和鹽皮質激素的受體位於胞質中,稱為胞質受體;而維生素隊及維甲酸受體則存在於胞核,稱為核受體;還有一些受體可同時存在於胞質及胞核中,如雌激素受體、雄激素受體等。胞內受體是基因轉錄調節蛋白,在與配體結合後,其分子構象發生改變,進入功能活化狀態,其DNA 結合區與DNA 分子上的激素調節元件(hormone regulatory element, HRE) 相結合,通過穩定或干擾轉錄因子對DNA 序列的結合,選擇性地促進或抑制基因轉錄。由胞內受體介導的信號轉導反應過程很長,細胞產生效應一般需經歷數小時至數天。

受體能特異性識別和結合配體 編輯

受體能特異性識別和結合相應的配體,在與配體結合後,可將其相互作用的信號向其他信號分子傳遞,使細胞產生生物學效應。
受體與配體的結合具有下列幾個特點:

  1. 受體能選擇性地與特定配體結合 受體分子的立體構型是決定這一特點的關鍵,受體可通過與配體分子中反應基團的定位和空間結構互補,準確識別配體並與其特異地結合。一個配體可以與幾種受體結合。
  2. 配體具備強的親和力 受體與配體的結合力極強,極低濃度的配體與受體結合後,即可產生顯著的生物學效應。對不同的受體和配體而言,親和力的大小差別很大。
  3. 受體-配體結合後顯示可飽和性 隨着配體濃度的升高,受體被配體完全結合後,就不再結合其他配體。這是細胞控制其對胞外信號反應程度的一種方式。受體的數量相對恆定及受體對配體的較高親和力是受體飽和性產生的基礎。雖然不同的受體或同一種受體在不同類型細胞中的數量差異較大,但某一特定的受體在特定細胞中的數量,卻相對恆定。
  4. 受體-配體的結合具有可逆性 受體與配體的結合與解離處於可逆的動態平衡中。受體與配體以氫鍵、離子鍵和范德華鍵等非共價鍵結合,在細胞發生效應後,兩者解離,配體被滅活,受體可再次被利用。
  5. 受體與配體的結合可通過磷酸化和去磷酸化進行調節 受體與配體的結合可受多種因素的影響,主要涉及受體的數目及受體與配體的親和力,常見的調節機制為受體的磷酸化與去磷酸化,如EGF受體酪氨酸殘基的磷酸化,可促進其與EGF的結合。而類固醇類激素受體在磷酸化後,與配體的結合能力卻明顯減弱。

細胞內信使 編輯

細胞內信使是指受體被激活後在細胞內產生的、能介導信號轉導的活性物質,又稱為第二信使(second messenger) 。已經發現的細胞內信使有許多種,其中最重要的有:cAMP、cGMP、二酯醯甘油(如cylglycerol, DAG)、三磷酸肌醇(inositol trisphosphate, IP3) 和鈣離子等。

cAMP信使體系是最重要的胞內信使 編輯

環磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)是最重要的胞內信使,它是細胞膜的腺甘酸環化酶(adenylate cyclase, AC)在G蛋白激活下,催化ATP脫去一個焦磷酸後的產物。cAMP可被特異的環核苷酸磷酸二酯酶迅速水解為5'-AMP,失去信號功能。
cAMP的主要作用是激活cAMP依賴性蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase A, PKA), 進而使下游信號蛋白絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化被激活或鈍化。cAMP的作用還涉及對離子通道通透性的調節。AC是一種由1100個胺基酸組成的、分子量為150kD的糖蛋白,由2個大的疏水區域(M1、M2)及2個胞質區域(Cl、C2)組成,每一疏水區域均跨膜6次,而胞質區域是ATP結合及具酶活性的部位,其胺基酸組成高度保守。AC的主要功能是催化ATP生成cAMP, 這一過程不僅需經G蛋白激活,還需Mg2+、Mn2+的存在。而當AC與Gs或Gi分離後,其酶的活性依然保留。PKA是一種能被cAMP活化的蛋白激酶,是有催化亞基(C亞基)和調節亞基(R亞基)兩部分組成的C2R2四聚體,分子量為160kD。存在於胞核中的cAMP反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein, CREE)是能被PKA磷酸化的重要蛋白,當PKA被cAMP激活後,其游離的C亞基可從胞質進入胞核,通過使CREE絲氨酸殘基磷酸化而激活它,進而參與基因的轉錄調節。PKA對底物的特異性要求較低,催化的底物蛋白因細胞類型的不同而異,這導致了cAMP的生物學效應也不相同。如cAMP濃度上升可使成纖維細胞和造血細胞的增殖停止,卻使上皮細胞和內皮細胞增殖加速。

cGMP信使體系是—種廣泛存在於動物細胞中的胞內信使 編輯

環磷酸鳥苷(cyclic GMP, cGMP)是一種廣泛存在於動物細胞中的胞內信使,是由 鳥苷酸環化酶(guanylate cyclase, GC)催化並水解GTP後形成。cGMP可被細胞中的磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)水解,因此細胞中cGMP的含量高低受GC與PDE的雙重調節。
GC在細胞中有兩種存在形式,即膜結合型GC和胞質可溶型GC,前者主要結合於胞膜上,也可分佈於核膜、內質網、高爾基複合體和線粒體等膜性結構中;而可溶型GC大部分游離在胞質中。膜結合型的GC是一種單次穿膜蛋白,在結構上類似於酪氨酸激酶受體,胞外結構域是受體部分,膜內為鳥苷酸環化酶催化域。當胞外受體與配體(主要為神經膚類物質)結合後,胞內的酶催化活性即被激活,催化GTP轉化成cGMP。在細胞中,cGMP形成後可通過激活cGMP依賴性蛋白激酶G(cGMP dependent protein kinase G, PKG), 使相應的蛋白質磷酸化,引起細胞效應。PKG是一個二聚體,在結構上由具有催化活性的亞基和具有結合cGMP活性的調節亞基組成。PKG 催化的底物蛋白主要涉及組蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶及丙酮酸激酶等。PKG還可通過其磷酸轉移酶作用,使自身磷酸化,進而通過抑制方式來調節其自身活性。在脊椎動物的視杆細胞中,cGMP可直接作用於Na+離子通道,在有光信號存在的情況下,使Na+離子通道關閉,引起胞內超極化,神經遞質釋放減少,產生視覺反應。因此,cGMP在光信號的轉導中起着重要作用。cGMP在細胞中的含量較低,僅為cAMP的1/10~1/100, 而cGMP在濃度與作用上呈現出與cAMP相括抗的特點,如cAMP濃度升高,細胞內特異性蛋白質合成的進程加快,細胞分化受到促進;而cGMP濃度升高則可加速細胞DNA複製,進而促進細胞的分裂。

二酯醯甘油/三磷酸肌醇信使體系啟動細胞內的生理和生化反應 編輯

細胞外的某些信號分子與其相應的受體結合後,通過膜上特定的G蛋白激活磷脂酶C(phospholipase C, PLC),催化胞膜脂質內層的4, 5-二磷酸酯醯肌醇(phosphatidylinosital-4,5-biphosphate, PIP2)水解,產生三磷酸肌醇(IP3)和二酯醯甘油(DAG)兩種胞內信使。IP3是一種水溶性分子,在其產生後即可從胞膜擴散至胞質中,與內質網膜上的受體結合,使膜上的Ca2+離子通道開放,Ca2+從內質網釋放入胞質,啟動細胞內Ca2+信號系統,使細胞產生相應的反應;脂溶性的DAG生成後仍留於胞膜上,在有Ca 2+、磷脂醯絲氨酸存在的情況下,激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC), PKC以磷酸化的方式對多種胞內蛋白質進行修飾,由此啟動細胞的一系列生理和生化反應。

鈣離子/鈣調蛋白信使體系參與細胞收縮、運動、分泌和分裂等重要生命活動 編輯

在細胞收縮、運動、分泌和分裂等重要活動中,均需要鈣離子的參與及調節。鈣離子的信使作用是通過其濃度的升高或降低乘實現的。細胞內游離鈣離子的濃度是10-8~10-7mol/L, 比胞外鈣離子濃度低104~105倍;當細胞受到特異性信號刺激後,細胞內鈣庫(內質網)的鈣通道或質膜上的鈣通道開放,致使胞內鈣離子的濃度在瞬間快速升高,可達10-6mol/L, 由此產生的鈣信號使細胞內某些酶的活性和蛋白質功能發生改變,進而產生細胞效應。不同的細胞鈣信號產生的途徑存在差異,神經細胞中,胞膜鈣通道開放是產生Ca2+信號的主要途徑;而在肌細胞中,Ca2+信號則依賴於鈣庫鈣通道及胞膜鈣通道同時開放。同其他胞內信使一樣,鈣離子需要與其靶蛋白或靶酶結合才能傳遞信息,產生細胞效應。
細胞中有多種能夠與鈣離子結合的、功能複雜的蛋白質,鈣調蛋白(calmodulin, CaM)是其中最主要的一種。CaM廣泛分佈於真核細胞中,由一條多肽鏈組成,分子量為16.7kD, 呈啞鈴形構象,每一個分子的CaM可以結合4個鈣離子,當細胞中鈣離子濃度超過10-6mol/L時,無活性的CaM即可與鈣離子結合,使其構象發生改變而被活化,由此激活靶蛋白或靶酶。CaM本身還可通過激活細胞膜上的Ca2+泵,調節細胞內的Ca2+濃度。Ca2+也可直接對離子通道進行調節, 如活化多種組織細胞胞膜的K+離子通道,致使K+順着電化學梯度擴散到細胞外,胞膜處於超極化狀態。一些非專一性的陽離子通道,在受到Ca2+的活化後,對Na+、K+的通透性增加。

信號轉導過程中的分子開關 編輯

生物體在細胞信號轉導過程中,除受體和第二信使分子以外,還有兩類在進化上保守的胞內蛋白其功能作用依賴於胞外信號的刺激,這兩類蛋白在引發信號轉導級聯反應中起「分子開關」的作用,其中一類是蛋白激酶和蛋白磷酸酶,另一類是GTP 結合蛋白。

蛋白激酶催化蛋白質發生磷酸化 編輯

蛋白激酶為一類磷酸轉移酶,其作用是將ATP的磷酸基轉移到底物特定胺基酸殘基上。在細胞的信號轉導過程中,蛋白激酶將其底物磷酸化,是胞外信號引起細胞效應的一個重要的環節,如前面提到的PKA、PKC、PKG等。根據其作用底物的胺基酸殘基特異性,可將信號轉導過程中的蛋白激酶分為兩類,即酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。

  1. 酪氨酸激酶可催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化 酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)是一類激活後可催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的激酶,為蛋白激酶家族中最重要的成員之一,對細胞生長、增殖和分化等過程起重要的調節作用。這類激酶包括兩大類,即前述的位於細胞膜上的受體型TPK和位於胞質中的非受體型TPK。受體型TPK是酪氨酸激酶家族中目前了解最多的一種類型,其共同的特點是胞內域有一個或幾個專一的酪氨酸殘基,當與配體結合後,其胞內域可發生自身磷酸化,活化的受體型TPK進一步作用於ras蛋白、腺苷酸環化酶和多種磷脂酶等底物。非受體型TPK有9個亞族,JAK(Janus kinase, JAK)是其中一個主要的TPK亞族,這些成員在結構上均含有特殊的保守性結構域,例如SH2和SH3同源域等,這些結構域可在信號轉導中起重要作用。非受體型TPK常與一些非催化型的受體耦聯,如干擾素、生長激素、白介素和集落刺激因子等胞外信號分子的受體及部分黏附分子的受體。轉錄因子STAT(signal transducers and activation of transcription)家族是JAK激酶作用的主要下游蛋白質分子,其C端含有一個高度保守的SH2結構域,是與JAK作用的區域,激活的兩個STAT蛋白質分子通過一個磷酸化的酪氨酸殘基與另一個STAT分子的SH2 結構域相互作用,形成穩定的STAT異源複合體,進而與DNA結合,調節基因的表達。
  2. 絲氨酸/蘇氨酸激酶催化底物蛋白質絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化 絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase, STK) 的主要作用是通過變構而激活蛋白質,催化底物蛋白質絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化,PKA、PKC、PKG、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等均屬此類。此外,還包括許多其他種類,如Raf-1是已知的能夠激活MAPKK的細胞激酶之一,在細胞對刺激產生增殖反應的ras信號轉導通路中起關鍵作用。蛋白激酶催化蛋白磷酸化的過程是可逆的,磷酸化的蛋白質在磷酸酶的作用下可以發生去磷酸化,蛋白激酶與磷酸酶的相對活性決定了蛋白質上磷酸基團的數量。

蛋白磷酸酶催化蛋白質發生去磷酸化 編輯

蛋白磷酸酶(protein phosphatase)是具有催化已經磷酸化的蛋白質分子發生去磷酸化反應的一類酶分子,即通過水解磷酸單酯將底物分子中的磷酸基團除去,生成磷酸根離子和自由的輕基。真核生物具有多個蛋白磷酸酶家族,其可以將磷酸基團從胺基酸側鏈去除,根據脫磷酸化的胺基酸殘基的不同,蛋白磷酸酶分成蛋白酪氨酸磷酸酶和絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶。蛋白磷酸酶與蛋白激酶相對應存在,共同構成磷酸化和去磷酸化這一重要的蛋白質活性開關系統。

GTP結合蛋白通過自身構象的變化激活效應蛋白 編輯

GTP結合蛋白(GTP binding protein)簡稱G蛋白,是指在信號轉導過程中,與受體耦聯的並能與鳥苷酸結合的一類蛋白質,位於細胞膜胞質面,為可溶性的膜外周蛋白,由α、β和γ三種蛋白亞基組成。G蛋白的主要功能是通過其自身構象的變化激活效應蛋白(effector protein),進而實現信號從胞外向胞內的傳遞。每一個G蛋白都與一個特殊的受體和一個具有特殊結構的下游靶蛋白有特定的結合關係。G蛋白α亞基上存在GDP或GTP結合位點,有GTP酶活性,能促進與其結合的GTP分解為GDP。在靜息狀態下,α亞基與β、γ亞基形成三聚體形式後與GDP結合。此時G蛋白與受體分離,無活性,當配體與相應的受體結合後,受體分子的構象改變,與G蛋白α亞基結合的位點暴露,導致受體胞內部分與G蛋白α亞基接觸並相互作用,α亞基構象改變,與GDP的親和力減弱,與GTP的親和力增強,進而與GTP結合,G蛋白被激活,進入功能狀態並解體為與GTP結合的α亞基和β、γ二聚體兩個部分,這兩個分子沿着細胞膜自由擴散,直接與位於細胞膜下游的效應蛋白作用並使其激活,完成將信號從胞外傳遞到胞內的過程。當配體與受體結合解除後,G蛋白α亞基分解其結合的GTP, 生成GDP, 其構象改變,與GDP 的親和力增加並與之結合,α亞基與效應蛋白分離,重新與β、γ亞基構成三聚體,G蛋白回復到靜息狀態。G 蛋白下游效應蛋白通常是離子通道或與膜結合的酶,通常為腺苷酸環化酶(adenylate cyclase, AC)、磷脂酶C(phospholipase C, PLC)等,不同的效應蛋白受不同類型的G蛋白的影響。在哺乳動物中已發現20 多種不同類型的G蛋白,根據其在功能上對效應蛋白的作用不同,可分為激動型G 蛋白(Gs家族)、抑制型G蛋白(Gi家族)和磷脂酶C型G蛋白(Gp)家族等類型。

信號轉導的特點 編輯

1、信號轉導分子的激活機制具有類同性 蛋白質的磷酸化和去磷酸化是絕大多數信號分子激活具有可逆性的共同機制,如Fos的激活需要其絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化;JAK的激活需要其酪氨酸的磷酸化,在信息傳遞過程完成後即可發生去磷酸化。
2、信號轉導過程為級聯式反應 信號轉導過程中的各個反應相互銜接,形成一個級聯反應過程。細胞外信號從膜受體到胞內的信號轉導和基因調節過程中,經歷多次的信號轉換後信號得以強化,使少數細胞外的微弱信號分子足以激起一個較顯著的反應。許多胞內信號分子自身就是蛋白激酶,而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活,由此引起細胞內一系列蛋白質的磷酸化,產生級聯效應(cascade effects)。例如,在cAMP為第二信使的信號轉導過程中,一個信號分子可與多個受體結合, 活化產生的cAMP激活其依賴性蛋白激酶,進而使下游信號蛋白磷酸化被激活,如此,胞外信號分子所產生的信號便由此被逐漸放大,在短時間內引起細胞效應。在腎上腺素引起的細胞效應中,血中低濃度的腎上腺素(10-10mol/L) 在引起肝細胞內cAMP濃度升高後,cAMP激活PKA,PKA可進一步激活磷酸化酶的激酶,最後可引起磷酸化酶的活化,由它分解糖原,產生的葡萄糖進入血液後,導致血糖的升高,而在上述過程中,信號被放大了108倍。
3、信號轉導途徑具有通用性與特異性 信號轉導途徑的通用性是指同一條信號轉導途徑可在細胞的多種功能效應中發揮作用。如cAMP途徑不僅可介導胞外信號對細胞生長和分化產生效應,也可在物質代謝的調節和神經遞質的釋放等方面起作用,使得信號轉導途徑呈現出保守和經濟的特點,這是生物進化的結果。信號轉導需要對細胞功能進行精細地調節,所以信號轉導途徑必須具有特異性,其產生的基礎首先是受體的特異性,如生長因子受體的TPK活性,能在生長因子刺激細胞增殖的過程中起獨特的作用。此外,與信號轉導相關的蛋白質,如G蛋白家族及各種類型的PKC、TPK ,它們在結構及分佈等方面的多樣性,以及它們作用發生的時間, 對千信號轉導途徑的特異性形成均具有一定的影響。
4、胞內信號轉導途徑相互交叉 由於參與信號轉導的分子大多數具有複雜的異構體和同工酶,它們對上游的激活條件要求不同,而對其下游底物分子的識別也有差別,使得各條信號轉導途徑之間相互交叉繼而相互影響,形成複雜的信號網絡,共同協調機體的生命活動,具體包括以下兩種情況:
(1)一條信號轉導途徑的成員可激活或抑制另一條信號轉導途徑:如促甲腎上腺素與其受體結合後,不僅可以通過鈣離子-二酯醯甘油/三磷酸肌醇信使體系激活PKC,而且還可以因Ca2+濃度的升高,激活腺苷酸環化酶,促進cAMP的生成,進而使PKA激活。
(2)不同的信號轉導途徑可通過同一種效應蛋白或同一基因調控區,彼此協調地發揮作用,從而使細胞對信號進行更精確的相互制約和調控:如G蛋白耦聯受體可以激活PLC-IP3/DAG信號通路,一些酶耦聯受體也可以激活這條通路,只是他們所激活的PLC是不同的亞型;而cAMP蛋白激酶途徑與鈣離子-二酯醯甘油/三磷酸肌醇信使體系均能使胞內的轉錄因子CREB磷酸化,通過活化的CREB與DNA序列的結合,影響多種基因的轉錄。