藥理學/藥物效應動力學

藥物效應動力學(pharmacodynamics)從多水平(整體、系統、器官、細胞、分子及基因水平)闡明藥物的作用和作用機制, 為指導臨床合理選用藥物,合理解釋藥物,並儘可能減少藥物不良作用,提供理論依據。

藥物的基本作用 編輯

藥物作用與藥理效應 編輯

藥物作用(drug action)指藥物引起效應的初始反應,是藥物對機體的初始作用,是動因。
藥理效應(pharmacological effect)指藥物作用的結果,是機體的反應,是對機體器官原有功能水平的改變。功能提高稱為興奮,如腎上腺素升高血壓、呋噻米增加尿量;功能降低稱為抑制,如阿司匹林退熱、嗎啡鎮痛。
多數藥物是通過化學反應而產生藥理效應的。這種化學反應的專一性使藥物的作用具有特異性 (specificity) 。
藥物在體內分布不均勻,機體組織細胞的結構和生化功能存在差異,使藥物的作用具有選擇性 (selectivity) 。

治療效果 編輯

治療效果,也稱療效(therapeutic effect),是指藥物作用的結果有利於改變病人的生理、生化功能或病理過程,使患者的機體恢復正常。根據治療作用的效果,可將治療作用分為:

  • 對因治療 (etiological treatment) :指消除原發致病因子的治療,如抗生素、抗癌藥。
  • 對症治療(symptomatic treatment):指改善疾病症狀的治療,如硝酸甘油。

不良反應 編輯

凡與用藥目的無關,並為病人帶來不適或痛苦的反應統稱為藥物不良反應(adverse reaction)。多數不良反應是藥物固有的效應,在一般情況下是可以預知的,但不一定是能夠避免的。少數較嚴重的不良反應較難恢復,稱為藥源性疾病(drug-induced disease),例如慶大黴素引起的神經性耳聾、肼屈嗪引起的紅斑狼瘡等。

副反應(side reaction) 編輯

治療劑量下發生的、藥物固有的反應,與選擇性低有關,可預料,不可避免,隨用藥目的而改變。

毒性反應(toxic reaction) 編輯

劑量過大或在體內蓄積過多,可預知,可避免。

  • 急性毒性:循環、呼吸及神經系統
  • 慢性毒性: 肝、腎、骨髓、內分泌等
  • 「三致」:致癌、致畸胎、致突變

後遺效應(residual effect) 編輯

是指停藥後血藥濃度已降至閾濃度以下殘存的藥理效應,例如服用巴比妥類催眠藥後,次晨出現的乏力、睏倦等現象。

停藥反應(withdrawal reaction) 編輯

是指突然停藥後原有疾病(或症狀)的加劇,又稱反跳反應(rebound reaction),例如長期服用可樂定降血壓,停藥次日血壓將明顯回升。

變態反應(allergic reaction) 編輯

反應的嚴重程度差異大,與劑量無關,與藥物效應無關,拮抗藥解救無效,停藥後反應漸消失,再用時可再發。

特異質反應(idiosyncratic reation) 編輯

為非免疫反應和高敏反應,多為先天遺傳異常,症狀與藥物固有作用一致,與劑量有關,藥理拮抗藥可能有效。

藥物劑量與效應關係 編輯

藥物效應與劑量在一定範圍內成比例,這就是劑量-效應關係(dose-effect relationship,簡稱量-效關係)。用效應強度為縱坐標、藥物劑量或藥物濃度為橫坐標作圖,則得量-效曲線(dose-dffect curve)。
從量反應的量-效曲線可以看出下列幾個特定位點:

  • 最小有效劑量(minimal effective dose)即剛能引起效應的最小藥物劑量或最小藥物濃度,亦稱閾劑量或閾濃度。
  • 最大效應(maximal effect, Emax):
  • 半最大效應(concentration for 50% of maximal effect, EC50

效價強度(potency)是指能引起等效反應(一般採用50%效應量)的相對濃度或劑量,其值越小則強度越大。
如果藥理效應不是隨着藥物劑量或濃度的增減呈連續性量變化,而表現為反應性質的變化,則稱為質反應(quantal response or all-or-none response)。

藥物與受體 編輯

受體研究的歷史 編輯

受體的概念和特性 編輯

概念 編輯

受體:一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質 配體:與受體特異性結合的物質
特點

  • 特異性識別和結合配體(藥物)的能力
  • 配體(藥物)-受體複合物可引起生物效應

特性 編輯

為功能蛋白質,存在胞膜、胞漿、細胞核
配體:

  • 內源性:激素、神經遞質、血管活性物質
  • 外源性:藥物

特性:

  • 靈敏性(sensitivity)
  • 特異性(specificity)
  • 飽和性(saturability)
  • 可逆性(reversibility)
  • 多樣性(multiple-variation)

受體與藥物的相互作用 編輯

經典的受體學說——佔領學說 編輯

受體藥物反應動力學 編輯

作用於受體的藥物分類 編輯

激動藥 編輯

拮抗藥 編輯

受體類型 編輯

根據受體蛋白結構、信號轉導過程、效應性質、受體位置等特點,受體大致可分為下列5類:

G蛋白偶聯受體 編輯

配體門控離子通道受體 編輯

酪氨酸激酶受體 編輯

細胞內受體 編輯

核受體:

  • 糖皮質激素、甲狀腺激素、維生素D等甾體物質
  • 主要調控核內基因的表達變化
  • 相比離子通道調控作用更持久

其他胞內受體:

  • 結構蛋白:微管蛋白 (抗癌藥tubulin)
  • 酶:環氧化物還原酶 (抗凝藥warfarin)
  • 核酸:RNA和核糖體 (多種抗生素 )

其他酶類受體 編輯

細胞內信號轉導 編輯

第一信使:為細胞外信使物質,與靶細胞膜受體結合,大多不能進入細胞內

  • 種類:多肽類激素、神經遞質、細胞因子等

第二信使:第一信使作用後在胞漿內產生的信息分子的增強、分化和整合,並傳遞給效應器

  • 種類:環磷腺苷、環磷鳥苷、肌醇磷脂、鈣離子

第三信使:負責核內外信息傳遞的物質,參與基因調控、細胞增殖和分化、腫瘤形成等過程。

  • 種類:生長因子、轉化因子等

受體的調節 編輯

受體脫敏和增敏 編輯

受體脫敏(receptor desensitization)  

  • 激動藥特異性脫敏
  • 受體磷酸化或內移
  • 激動藥非特異性脫敏    
  • 某共同機制或環節影響

受體增敏 (receptor hyper-sensitization)

  • 激動藥水平降低或長期使用拮抗藥所致適應性變化

受體下調(down-regulation)和上調(up-regulation) 編輯

僅涉及受體密度變化

藥物耐受現象 編輯

反覆刺激可減少受體對藥物的反應(防止過度反應)
藥物耐受性實例如下,避免濫用:

  • β-腎上腺素受體激動劑(哮喘)  
  • 阿片類藥
  • 抗抑鬱藥
  • 抗精神病藥