生物化學與分子生物學/氨的代謝

蛋白質消化吸收和胺基酸代謝- 蛋白質的營養價值與消化、吸收 - 胺基酸的一般代謝 - 氨的代謝 - 個別胺基酸的代謝
體內代謝產生的氨及消化道吸收的氨進入血液，形成血氨。正常生理情況下，血氨水平在47～65µmol/L。氨具有毒性，特別是腦組織對氨的作用尤為敏感。

血氨有三個重要來源

• 胺基酸脫氨基作用和胺類分解均可產生氨 胺基酸脫氨基作用產生的氨是體內氨的主要來源。
• 腸道細菌作用產生氨 蛋白質和胺基酸在腸道細菌腐敗作用下可產生氨，腸道內尿素經細菌尿素酶水解也可產生氨。腸道產氨量較多，每天約為4g。當腐敗作用增強時，氨的產生量增多。腸道內產生的氨主要在結腸吸收入血。在鹼性環境中，NH₄⁺易轉變成NH₃, 而NH₃比NH₄⁺易於穿過細胞膜而被吸收。因此腸道偏鹼時，氨的吸收增強。臨床上對高血氨病人採用弱酸性透析液作結腸透析，而禁止用鹼性的肥皂水灌腸，就是為了減少氨的吸收。
• 腎小管上皮細胞分泌的氨主要來自穀氨醯胺 穀氨醯胺在穀氨醯胺酶的催化下水解成穀氨酸和氨，這部分氨分泌到腎小管管腔中與尿中的H⁺結合成NH₄⁺, 以銨鹽的形式由尿排出體外，這對調節機體的酸鹼平衡起着重要作用。酸性尿有利於腎小管細胞中的氨擴散入尿，而鹼性尿則妨礙腎小管細胞中NH₃的分泌，此時氨被吸 收入血，成為血氨的另一個來源。因此，臨床上對因肝硬化而產生腹水的病人，不宜使用鹼性利尿藥，以免血氨升高。

氨在血液中以丙氨酸和穀氨醯胺的形式轉運

氨在人體內是有毒物質，各組織中產生的氨必須以無毒的方式經血液運輸到肝合成尿素，或運輸到腎以銨鹽的形式排出體外。現已知，氨在血液中主要是以丙氨酸和穀氨醯胺兩種形式進行轉運。

• 氨通過丙氨酸-葡萄糖循環從骨骼肌運往肝

骨骼肌主要以丙酮酸作為氨基受體，經轉氨基作用生成丙氨酸，丙氨酸進入血液後被運往肝。在肝中，丙氨酸通過聯合脫氨基作用生成丙酮酸，並釋放氨。氨用於合成尿素，丙酮酸經糖異生途徑生成葡萄糖。葡萄糖經血液運往肌肉，沿糖酵解轉變成丙酮酸，後者再接受氨基生成丙氨酸。丙氨酸和葡萄糖周而復始的轉變，完成骨骼肌和肝之間氨的轉運，這一途徑稱為丙氨酸-葡萄糖循環(alanine-glucose cycle)。通過這個循環，骨骼肌組織中胺基酸的氨基（＂氨＂）以丙氨酸形式運往肝，同時，肝又為骨骼肌提供了生成丙酮酸的葡萄糖。

• 氨通過穀氨醯胺從腦和骨骼肌等組織運往肝或腎

穀氨醯胺是另一種轉運氨的形式，它主要從腦和骨骼肌等組織向肝或腎運氨。在腦和骨骼肌等組織氨與穀氨酸在穀氨醯胺合成酶 (glutamine synthetase) 的催化下合成穀氨醯胺，並經血液運往肝或腎再經穀氨醯胺酶 (glutaminase) 的催化水解成穀氨酸及氨。穀氨醯胺的合成與分解是由不同酶催化的不可逆反應，其合成需消耗ATP。
可以認為，穀氨醯胺既是氨的解毒產物，又是氨的儲存及運輸形式。尤其是穀氨醯胺在腦中固定和轉運氨的過程中起着重要作用。臨床上對氨中毒的病人可服用或輸入穀氨酸鹽，以降低氨的濃度。
穀氨醯胺還可以提供氨基使天冬氨酸轉變成天冬醯胺。正常細胞能合成足量的天冬醯胺供蛋白質的合成需要。但白血病細胞卻不能或很少能合成天冬醯胺，必須依靠血液從其他器官運輸而來。因此臨床上應用天冬醯胺酶(asparaginase)使天冬醯胺水解成天冬氨酸，從而減少血中天冬醯胺，達到治療白血病的目的。

氨的主要代謝去路是在肝合成尿素

正常情況下體內的氨主要在肝合成尿素，只有少部分氨在腎以按鹽形式隨尿排出。正常成人尿素占排氮總量的80%～90%, 可見肝在氨的解毒中起着重要作用。  

尿素是通過鳥氨酸循環合成的

早在1932年，德國學者 Hans Krebs 和 Kurt Henseleit 根據一系列實驗，首次提出了鳥氨酸循環(ornithine cycle)學說，又稱尿素循環(urea cycle), 用來解釋尿素的合成過程。20世紀30年代，組織切片技術巳普遍應用於中間代謝的研究，這為研究尿素的合成機制提供了有利條件。用大鼠肝的薄切片和多種可能有關的代謝物以及較鹽共同保溫，發現鳥氨酸(ornithine)和瓜氨酸(citrulline)都有催化銨鹽合成尿素的作用。賴氨酸與鳥氨酸的結構非常相似，卻無這種作用。所以較合理的解釋是，在尿素合成的一系列反應中，應當包括NH₃、CO₂和鳥氨酸共同合成一種中間化合物，這個中間化合物在肝中能以合理的速度生成尿素，同時再生成鳥氨酸。精氨酸符合作為這個中間化合物的要求。
這個學說不僅表明鳥氨酸在合成尿素時起催化作用，而且也符合前人有關尿素合成的一些發現。如只有哺乳類動物是以尿素為主要的氮代謝最終產物（鳥類氮代謝的最終產物是尿酸），也只有哺乳類動物的肝存在精氨酸酶(arginase)。精氨酸酶能夠催化精氨酸水解生成尿素及鳥氨酸。
以HansKrebs和KurtHenseleit的學說為基礎，推斷瓜氨酸是鳥氨酸轉變為精氨酸的中間產物（比較這三種化合物的結構）。同時實驗也發現瓜氨酸與鳥氨酸都具有催化按鹽合成尿素的作用。用大量鳥氨酸和按鹽及大鼠肝切片共同保溫，可觀察到瓜氨酸的積存。總結以上，提出了肝中合成尿素的鳥氨酸循環學說。

肝中鳥氨酸循環的反應步驟

鳥氨酸循環的具體過程比較複雜，大體可分為以下五步。

• NH₃、CO₂和ATP縮合生成氨基甲醯磷酸(carbamoyl phosphate) 尿素的生物合成始於氨基甲醯磷酸。在Mg²⁺、ATP及N-乙醯穀氨酸(N-acetyl glutamic acid, AGA)存在時，NH₃與CO₂可由氨基甲醯磷酸合成酶Ⅰ(carbamoyl phosphate synthetase Ⅰ, CPS-Ⅰ)催化生成氨基甲醯磷酸。
  

此反應消耗2分子ATP, 為醯胺鍵和酸酐鍵的合成提供驅動力。CPS-Ⅰ是鳥氨酸循環過程中的關鍵酶，催化不可逆反應。此酶只有在別構激活劑N-乙醯穀氨酸存在時才能被激活，N-乙醯穀氨酸可誘導CPS-Ⅰ的構象發生改變，進而增加酶對ATP的親和力。CPS-Ⅰ和AGA都存在於肝細胞線粒體中。

• 氨基甲醯磷酸與鳥氨酸反應生成瓜氨酸 在鳥氨酸氨基甲醯轉移酶(ornithine carbamoyl transferase, OCT)催化下，氨基甲醯磷酸上的氨基甲醯部分轉移到鳥氨酸上，生成瓜氨酸和磷酸。此反應不可逆，OCT也存在於肝細胞線粒體中。
• 瓜氨酸與天冬氨酸反應生成精氨酸代琥珀酸 瓜氨酸在線粒體合成後，即被轉運到線粒體外，在胞質中經精氨酸代琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase)催化，與天冬氨酸反應生成精氨酸代琥珀酸。 此反應由ATP供能，天冬氨酸提供了尿素分子中的第二個氮原子。精氨酸代琥珀酸合成酶也是鳥氨酸循環過程中的關鍵酶。
• 精氨酸代唬珀酸裂解生成精氨酸與延胡索酸 精氨酸代琥珀酸在精氨酸代琥珀酸裂解酶的催化下，裂解生成精氨酸與延胡索酸。反應產物精氨酸分子中保留了來自游離NH₃和天冬氨酸分子中的氮。

上述反應裂解生成的延胡索酸可經檸檬酸循環的中間步驟轉變成草醯乙酸，後者與穀氨酸在AST催化下進行轉氨基反應，又可重新生成天冬氨酸，而穀氨酸的氨基可來自體內的多種胺基酸。由此可見，體內多種胺基酸的氨基可通過天冬氨酸的形式參與尿素的合成。

• 精氨酸水解釋放尿素並再生成鳥氨酸 在胞質中，精氨酸由精氨酸酶催化，水解生成尿素和鳥氨酸。鳥氨酸通過線粒體內膜上載體的轉運再進入線粒體，參與瓜氨酸的合成。如此反覆，完成鳥氨酸循環。尿素則作為代謝終產物排出體外。

綜上所述，尿素合成的總反應為：
${\ce {2NH3{+}CO2{+}3ATP{+}3H2O<=>H2N-CO-NH2{+}2ADP{+}AMP{+}4Pi}}$

尿素合成受膳食蛋白質和兩種關鍵酶的調節

• 高蛋白質膳食增加尿素生成 尿素合成受食物蛋白質的影響。進食高蛋白質膳食時，蛋白質分解增多，尿素合成速度加快，尿素可占排出氮的90%; 反之，攝取低蛋白質膳食時，尿素合成速度減慢，尿素約占排出氮的60%。
• AGA激活CPS-Ⅰ啟動尿素合成 CPS-Ⅰ是鳥氨酸循環啟動的關鍵酶。如前所述，AGA是CPS-Ⅰ的別構激活劑，它是由乙醯 CoA 與穀氨酸通過 AGA 合酶催化生成的。精氨酸是 AGA 合酶的 激活劑，精氨酸濃度增高時，尿素合成增加。
• 精氨酸代琥珀酸合成 酶促進尿素合成參與尿素合成的酶系中，精氨酸代唬珀酸合成酶的活性最低，是尿素合成啟動以後的關鍵酶，可調節尿素的合成速度。

尿素生成障礙可引起高血氨症或氨中毒

在正常生理情況下，血氨的來源與去路保持動態平衡，而氨在肝中合成尿素是維持這種平衡的關鍵。當某種原因，例如肝功能嚴重損傷或尿素合成相關酶遺傳性缺陷時，都可導致尿素合成發生障礙，血氨濃度升高，稱為高血氨症(hyperammonemia)。常見的臨床症狀包括嘔吐、厭食、間歇性共濟失 調嗜睡甚至昏迷等。高血氨的毒性作用機制尚不完全清楚。一般認為，氨進入腦組織，可與腦中的α-酮戊二酸結合生成穀氨酸，氨也可與腦中的穀氨酸進一步結合生成穀氨醯胺。高血氨時，腦中氨的增加可使腦細胞中的α-酮戊二酸減少，導致三羧酸循環減弱，ATP生成減少，引起大腦功能障礙，嚴重時可發生昏迷（稱為肝性腦病）。另一種可能性是穀氨酸、穀氨醯胺增多，滲透壓增大引起腦水腫所致。