药理学/抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

乙酰胆碱酯酶主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，也存在于胆碱能神经元和红细胞中，可将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸，终止乙酰胆碱的作用。抗胆碱酯酶药可与乙酰胆碱酯酶结合，使乙酰胆碱酯酶活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。低剂量可逆的抗胆碱酯酶药可治疗重症肌无力和阿尔茨海默病，而难逆性抗胆碱酯酶药如有机磷脂类则主要是农业杀虫剂。

抗胆碱酯酶药（anticholinesterase agents）

大部分从自主神经和本体运动神经释放出的乙酰胆碱最终都会被乙酰胆碱酯酶水解而失活，而乙酰胆碱酯酶抑制剂主要作用部位即为乙酰胆碱酯酶，虽然有些药物亦可以直接作用于尼古丁受体

结构

• 有三种官能基出现在此类药物
  • 醇基，如：Edrophonium

    

  • 氨基甲酸酯，如：Neostigmine

    

  • 有机磷，如：Echothiophate

    

• 合成四级铵代表药物

Edrophonium	Neostigmine	Pyridostigmine

• 天然三级胺代表药物

Physostigmine

• 有机磷化合物
  • 高脂溶性
  • Echothiophate：thiocholine 衍生物，有机磷化合物中作用时间最长，在水溶液中稳定
  • Soman：神经毒
  • Parathion, Malathion：皆为 thiophosphate 前驱药，需要经过磷氧化代谢才具有活性

Echothiophate	Soman	Parathion	Malathion

吸收、分布和代谢

• Carbamates
  • 合成四级铵药物因为不溶于脂质中，故经结膜、皮肤、肠道和肺吸收差，更不可能进入中枢神经，故口服剂量往往要比肠外注射还大很多
  • 相反的，Physostagmine 吸收良好、可以进入中枢神经，所以毒性较大
  • 上述药物在水溶液中相对稳定，却会被酯酶和 AChE 代谢

• Organophosphate
  • 有机磷化合物，经由结膜、皮肤、肠道、肺和中枢神经系统吸收良好，因此毒性也较大（用于杀虫剂效果良好）（除了 Echothiophate）
  • 承上，溶于水中比 Carbamates 不稳定，所以在环境中有较短的半衰期（相比于其他类的杀虫剂）
  • Echothiophate，极性高，在水溶液中比其他有机磷化合物稳定，
  • Malathion 在哺乳类与鸟类中，会被迅速代谢成失活产物，除了昆虫和鱼
  • Parathion，对于人类和家畜而言，比 Malathion 毒

作用机转

• 主要抑制 AChE，但也会抑制 butyrylcholinesterase
• AChE 水解一个乙酰胆碱分子，只需要 150 微秒

药物	使用	持续时间
Alcohols
Edrophonium	重症无肌力、肠阻塞、心律不整	5-15 分钟
Carbamates
Neotigmine	重症无肌力、肠阻塞	0.5-2 小时
Pyridostigmine	重症无肌力	3-6 小时
Physostigmine	青光眼	0.5-2 小时
Ambenonium	重症无肌力	4-8 小时
Demecarium	清光眼	4-6 小时
Organophosphate
Echothiophate	清光眼	100 小时

器官系统影响

• 主要的药理作用在心血管与消化道系统、眼睛、骨骼肌-神经肌肉接合处
• 由于此类药物主要机制是放大内源性乙酰胆碱的生理影响，故此类药物造成的生理影响与乙酰胆碱相似

中枢神经系统

• 低浓度下，脂溶性的抑制剂可以扩散进入中枢神经，可在脑波图上看到改变
• 高浓度下，会造成广泛的抽蓄，接著可能是昏迷和呼吸中止

眼睛、呼吸道、消化道、泌尿道

• 影响与乙酰胆碱类似

心血管系统

• 增加由交感神经与副交感神经共同支配之心脏与有乙酰胆碱受体的细胞（心脏和血管平滑肌）的活性
• 在心脏中，此类药物造成的影响，与迷走神经对心脏的作用相同：心速下降、心输出降低、心房舒张、心室舒张（部分）
• 在血管平滑肌中，与乙酰胆碱类似（冠状动脉例外）
• 在中剂量，此类药物可以增加全身血管阻力和增加血压（如果说四级铵化合物：交感神经节 或是脂溶性药物：中枢交感中心）
• 在高剂量，会有显著心速过缓、明显心输出下降、低血压

神经-肌肉接合处

• 低剂量，中度增强与加长乙酰胆碱作用，增加肌肉收缩程度，尤其是在因为受箭毒碱等类似神经肌肉阻断或是重症无肌力所致肌肉虚弱
• 高浓度，积聚的乙酰胆碱造成肌肉颤动
• 有些四级酰胺胆碱酯抑制剂（例如：Neostigmine），可以直接作用于尼古丁受体