细胞生物学/细胞微环境异常与疾病

细胞微环境及其与细胞的相互作用 - 细胞微环境的组成 - 细胞外基质的主要组成成分 - 细胞微环境与细胞间的相互作用 - 细胞微环境异常与疾病
在正常生理条件下，细胞微环境依赖其中的各种组成成分共同作用的相对平衡，而维持在一种稳定状态（即稳态）。然而，当受到其他组织或来源因素特别是病理因素（如激素、生长因子、免疫因子、化学物质、生物致病因子及免疫细胞等）的影响时，细胞微环境的稳态将被打破。如果微环境中的各种成分被打破后不能重新建立新的平衡，也即微环境失衡，将导致细胞行为（如增殖、分化、衰老和死亡等）发生改变，进而导致疾病。微环境异常引起疾病发生的典型例子是肿瘤的发生发展和器官的纤维化。

细胞微环境异常与肿瘤的发生发展

除基因突变等基因组不稳定性之外，肿瘤的发生发展与肿瘤细胞生存的微环境密切相关。肿瘤微环境中的细胞和基质成分的异常也是肿瘤发生的重要因素。肿瘤细胞赖以生存的复杂的微环境系统：①成纤维细胞是肿瘤微环境中主要的基质细胞。肿瘤邻近的成纤维细胞活化，成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor-associated fibroblast), 它是实体肿瘤（如乳腺癌、大肠癌、胰腺癌）中最丰富的细胞成分，可产生大量的生长因子和细胞因子影响肿瘤细胞的行为，也是蛋白水解酶的主要来源，后者通过降解细胞外基质直接影响肿瘤迁移。②肿瘤微环境中存在大量的巨噬细胞，它被肿瘤细胞吸引到其周围，成为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage)。与正常巨噬细胞相比，肿瘤相关巨噬细胞产生细胞因子和组织蛋白酶等的能力更强，对促进基质降解、肿瘤周围血管形成和肿瘤细胞侵袭周围组织起重要作用。③肿瘤微环境影响T淋巴细胞的功能，导致T细胞免疫功能下降。近年研究发现，微环境促使肿瘤细胞的PD-L1(programmed death-ligand 1)表达上调，PD-L1与活化的T细胞表面的PD-1(programmed cell death protein 1, 一种重要的免疫抑制分子）结合后，抑制T细胞的活化和增殖，诱导T细胞凋亡，进而使肿瘤细胞逃逸机体的免疫监视。④在原发性肿瘤细胞的周围还包含有许多间质细胞，如骨髓来源的间充质干细胞，它们在促进肿瘤细胞迁移和抑制T细胞免疫中起重要作用。⑤肿瘤微环境中的细胞外基质成分和特性与正常组织明显不同。研究表明，不同的ECM组分可以不同程度地影响肿瘤细胞的增殖和迁移能力。

细胞微环境异常与器官纤维化

纤维化(fibrosis)是间质纤维结缔组织对受损实质细胞的修复失衡或反应过度的结果，几乎可累及人体各大组织和器官。虽然其在各个系统、器官的发病机制不同、临床表现迥异，但均有类似的病理改变特征：组织或器官纤维组织增生，胶原纤维明显增加，包括细胞外基质成分及量的改变，持续的发展将导致正常器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。
细胞微环境成分的变化与组织器官纤维化有非常密切的关系。多种细胞因子、生长因子参与组织器官的纤维化，形成致纤维化的信号转导通路。转化生长因子(transforming growth factor-β, TGF-β)在体内促进细胞外基质成分合成中起着重要作用，同时也被认为是介导纤维增生性疾病的关键因子。TGF-􀀿 的各种生物学功能对机体具有积极的意义，它可以保护机体免受外部环境产生的各种危害。然而，在一些情况下，TGF-β的应答反应是失败的，因而有时是有害的。TGF-β对机体组织产生的损伤反应主要归因于它的自分泌环路机制能够使组织修复过程变成一种慢性的、进行性的过程，因而最终导致组织器官（如肝、肺、肾等器官）发生纤维化、硬化、结构破坏、功能丧失。