细胞生物学/细胞周期与医学的关系

细胞增殖及其调控 - 细胞分裂 - 细胞周期 - 细胞周期的调控 - 细胞周期与医学的关系

细胞周期与组织再生

机体内细胞由于各种生理或病理原因而不断死亡，需要新细胞，这一过程即为组织再生。人体组织细胞每天的细胞更新率约1%～2%。细胞增殖是组织再生的基础。生理性再生与干细胞分裂增殖直接有关，常见于正常人体的骨髓、皮肤表皮和肠上皮等组织中，新的细胞也在不断地产生以补充逐渐进入衰老死亡的细胞，借此维持组织细胞数量的基本恒定，同时使组织处于不断更新的状态。生理性再生与干细胞分裂增殖直接有关，如造血干细胞在骨髓细胞中所占比例仅为0.25%, 但一个造血干细胞经一天分裂后，经分化可形成12种结构与功能不同的血细胞，其中，仅外周血红细胞数量就可达200000 个，粒细胞1000个左右。如果细胞增殖受到抑制，会导致相关疾病，如造血干细胞增殖障碍会导致再生障碍性贫血，生殖细胞增殖障碍引起不育等。补偿性再生是指机体一些高度分化，一般不发生增殖的组织如肝、肾、骨骼等，在组织损伤后可恢复增殖能力的现象。
补偿性再生形成的机制被认为是损伤刺激了原处于G₀期的细胞，使其重新进入了细胞周期进程，恢复细胞分裂，同时细胞周期的进程也加快，所需时间显著缩短，于是在短时期内可产生大量的新生细胞，以促进创伤后组织的修复。若切除小鼠70%的肝脏，存留的肝细胞24小时后分裂指数可提高近200倍。因此，在临床治疗中，刺激细胞增殖以增强补偿性再生是治疗创伤等相关疾病的重要策略多使用促使分化细胞重新分裂、增殖的细胞因子、生长因子等以促进创伤组织的修复、愈合治疗，常见有EGF、IL-2、bFGF等，如角膜移植和外科手术后，常用EGF来促进伤口的愈合，而成纤维生长因子则可用于慢性软组织溃疡的治疗。

细胞周期异常与肿瘤发生

肿瘤是生物体正常组织细胞过度增殖后形成的赘生物，其产生与细胞周期调控发生异常相关。了解肿瘤细胞周期的特点，研究其形成的机制，对于临床上肿瘤的诊断及治疗有重要的意义。

肿瘤细胞具有高增殖性

肿瘤细胞可以自分泌大量生长因子，摆脱对细胞外生长因子的依赖，以及获得抵御细胞外因子抑制增殖的能力，从而极大程度刺激自我生长及增殖。肿瘤细胞总体活跃细胞多，使细胞群体数目增加很快，因此表现出肿瘤细胞一般比正常组织细胞增殖快的特点。肿瘤细胞中也存在少量G₀期细胞，这些细胞可能为肿瘤前体细胞，虽暂不增殖，但在一定条件下可重新进入细胞周期，补充产生新的肿瘤细胞，如在放、化疗治疗下，肿瘤细胞大量死亡，可激发G₀期肿瘤细胞或肿瘤干细胞的增殖、分化，成为肿瘤复发的根源。
肿瘤细胞周期中某些重要调节因子发生异常，正负调节因子间作用失去平衡是导致肿瘤高增殖性的重要原因，其中，原癌基因与抑癌基因的平衡失调是肿瘤无限增殖的重要机制。原癌基因(protooncogene)，是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必需的，在进化上高等保守。原癌基因包括src 、ras 、sis 、myc 、myb 等基因家族成员，其产物种类较多，主要可分为生长因子类蛋白、生长因子受体类蛋白、细胞内信号转导相关的蛋白及转录因子类蛋白，参与对细胞周期的调控。与原癌基因作用相反，抑癌基因为正常细胞所具有的、能抑制细胞恶性增殖的另一类基因。这类基因编码的蛋白质通常能与转录因子结合或本身即为转录因子，可作为负调控因子，影响细胞周期相关蛋白的合成及DNA复制，进而调控细胞周期的进程。迄今已有几十种抑癌基因被分离、鉴定，其中Rb 、p53 、p21 、pl6 的作用机制研究较为深入。
细胞增殖有赖于原癌基因与抑癌基因的阴阳平衡。一旦原癌基因过度促进增殖或抑癌基因抑制细胞增殖作用减弱或丧失，此平衡打破，其结果导致细胞增殖失去控制。原癌基因可发生点突变、基因扩增、重排等基因改变，导致原癌基因转化成为癌基因(oncogene), 而癌基因通常因获得新的表达产物而过度刺激细胞增殖。例如，Ras 基因突变构成癌基因，其表达产物Ras蛋白发生构型改变，Ras蛋白和GTP解离减少，由于失去了G TP与GDP的有节制的调节，结合GTP的Ras蛋白呈现持续的活化状态，从而持续地激活磷脂酶C(phospholipase C)产生第二信使，造成细胞不可控制地增殖。同样，抑癌基因功能的丧失也是促进肿瘤细胞增殖失控的重要因素。例如，p53作为重要的抑癌基因，在多个环节发挥重要的抑制细胞增殖的功能。在约50%的人类肿瘤中，均发现p53基因突变，导致P53蛋白失活。p53可作为转录因子，促进p21^Cipl/Wafl基因转录。p21^Cipl/Wafl为一种CKI, 它可抑制Cdk的活性，使Rb蛋白磷酸化受阻，与S期相关的转录因子E2F不能被释放，DNA复制不能进行，细胞无法从G期进入S期。p53基因也可在细胞周期检测点发挥关键的枢纽作用。当细胞在DNA损伤条件下，在启动细胞周期阻滞、DNA修复乃至细胞凋亡等多个细胞事件中，P53蛋白均发挥关键的中枢作用，决定细胞转归和命运。

肿瘤细胞周期异常导致基因组高度不稳定性

细胞通过严格的细胞周期检测系统，可最大限度地保证遗传稳定性，相反，肿瘤细胞各个周期检测点均可能发生异常，失去检查点机制的细胞中，DNA发生基因扩增、重排、点突变等几率增高，基因组高度不稳定。肿瘤细胞通常存在染色体异常，包括染色体数目异常及结构异常。分离纺锤体检测点系统的异常，可导致一些还没有完成纺锤体组装的细胞中发生姐妹染色单体的提前分离。有丝分裂中纺锤体的一些其他行为的异常也常常伴随肿瘤细胞染色体异常，如动粒的附着、姐妹染色单体的粘连与解离等。此外，中心体数目的扩增是肿瘤细胞重要的细胞特征之一。正常细胞1个中心体，在细胞周期S期完成中心体复制后形成2个中心体，能保障纺锤体形成两个分裂极；而超过1个乃至数个中心体的肿瘤细胞，将导致细胞分裂时形成多极分裂极，结果导致染色体无法均等分配到子细胞中。

肿瘤细胞周期特点的研究可能为肿瘤治疗提供新思路

阐明肿瘤细胞周期的特点，可为临床上肿瘤的治疗提供理论依据。化疗是肿瘤治疗中常用的方法。通过选择一定的化学药物，可有效地干扰肿瘤细胞代谢过程，阻止肿瘤细胞增殖。

细胞周期与其他医学问题

细胞周期的异常与艾滋病相关。当T细胞受艾滋病病毒感染后，在G₂向M期转化中有重要作用的Cdkl酪氨酸残基将发生过度磷酸化，由此丧失激酶活性，细胞不能向M期转换而滞留于G₂期，最终发生凋亡。
细胞在衰老时，其细胞周期也呈现某些异常的特征，包括细胞分裂速度明显降低，cyclinA、B表达下降，cyclinE不稳定性增加，变得更易被降解，使得Rb蛋白不能被磷酸化，与Rb蛋白结合的转录因子不能发挥其相应的作用，细胞被阻留于G₁期，而不能进入S期，因此，与正常细胞相比，衰老细胞中G₁期可持续更长的时间。