藥理學/药物效应动力学

药物效应动力学（pharmacodynamics）从多水平（整体、系统、器官、细胞、分子及基因水平）阐明药物的作用和作用机制, 为指导临床合理选用药物，合理解释药物，并尽可能减少药物不良作用，提供理论依据。

药物的基本作用

药物作用与药理效应

药物作用（drug action）指药物引起效应的初始反应，是药物对机体的初始作用，是动因。
药理效应（pharmacological effect）指药物作用的结果，是机体的反应，是对机体器官原有功能水平的改变。功能提高称为兴奋，如肾上腺素升高血压、呋噻米增加尿量；功能降低称为抑制，如阿司匹林退热、吗啡镇痛。
多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性 (specificity) 。
药物在体内分布不均匀，机体组织细胞的结构和生化功能存在差异，使药物的作用具有选择性 (selectivity) 。

治疗效果

治疗效果，也称疗效（therapeutic effect），是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：

• 对因治疗 (etiological treatment) ：指消除原发致病因子的治疗，如抗生素、抗癌药。
• 对症治疗(symptomatic treatment)：指改善疾病症状的治疗，如硝酸甘油。

不良反应

凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应（adverse reaction）。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病(drug-induced disease)，例如庆大霉素引起的神经性耳聋、肼屈嗪引起的红斑狼疮等。

副反应（side reaction）

治疗剂量下发生的、药物固有的反应，与选择性低有关，可预料，不可避免，随用药目的而改变。

毒性反应（toxic reaction）

剂量过大或在体内蓄积过多，可预知，可避免。

• 急性毒性：循环、呼吸及神经系统
• 慢性毒性: 肝、肾、骨髓、内分泌等
• “三致”：致癌、致畸胎、致突变

后遗效应（residual effect）

是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下残存的药理效应，例如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦等现象。

停药反应（withdrawal reaction）

是指突然停药后原有疾病（或症状）的加剧，又称反跳反应（rebound reaction），例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将明显回升。

变态反应（allergic reaction）

反应的严重程度差异大，与剂量无关，与药物效应无关，拮抗药解救无效，停药后反应渐消失，再用时可再发。

特异质反应（idiosyncratic reation）

为非免疫反应和高敏反应，多为先天遗传异常，症状与药物固有作用一致，与剂量有关，药理拮抗药可能有效。

药物剂量与效应关系

药物效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-effect relationship,简称量-效关系）。用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图，则得量-效曲线（dose-dffect curve）。
从量反应的量-效曲线可以看出下列几个特定位点：

• 最小有效剂量（minimal effective dose）即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。
• 最大效应（maximal effect, E_max）:
• 半最大效应（concentration for 50% of maximal effect, EC₅₀）
  

效价强度（potency）是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。
如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应（quantal response or all-or-none response）。

药物与受体

受体的概念和特性

概念

受体：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 配体：与受体特异性结合的物质
特点

• 特异性识别和结合配体(药物)的能力
• 配体(药物)-受体复合物可引起生物效应

特性

为功能蛋白质，存在胞膜、胞浆、细胞核
配体：

• 内源性：激素、神经递质、血管活性物质
• 外源性：药物

特性：

• 灵敏性（sensitivity）
• 特异性（specificity）
• 饱和性（saturability）
• 可逆性（reversibility）
• 多样性（multiple-variation）

受体类型

根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列5类：

细胞内受体

核受体：

• 糖皮质激素、甲状腺激素、维生素D等甾体物质
• 主要调控核内基因的表达变化
• 相比离子通道调控作用更持久

其他胞内受体：

• 结构蛋白：微管蛋白 (抗癌药tubulin)
• 酶：环氧化物还原酶 (抗凝药warfarin)
• 核酸：RNA和核糖体 (多种抗生素 )

细胞内信号转导

第一信使：为细胞外信使物质，与靶细胞膜受体结合，大多不能进入细胞内

• 种类：多肽类激素、神经递质、细胞因子等

第二信使：第一信使作用后在胞浆内产生的信息分子的增强、分化和整合，并传递给效应器

• 种类：环磷腺苷、环磷鸟苷、肌醇磷脂、钙离子

第三信使：负责核内外信息传递的物质，参与基因调控、细胞增殖和分化、肿瘤形成等过程。

• 种类：生长因子、转化因子等

受体的调节

受体脱敏和增敏

受体脱敏(receptor desensitization)  

• 激动药特异性脱敏
• 受体磷酸化或内移
• 激动药非特异性脱敏    
• 某共同机制或环节影响

受体增敏 (receptor hyper-sensitization)

• 激动药水平降低或长期使用拮抗药所致适应性变化

受体下调(down-regulation)和上调(up-regulation)

仅涉及受体密度变化

药物耐受现象

反复刺激可减少受体对药物的反应（防止过度反应）
药物耐受性实例如下，避免滥用：

• β-肾上腺素受体激动剂（哮喘）  
• 阿片类药
• 抗抑郁药
• 抗精神病药