藥理學/膽鹼性受體促進劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑/藥效學

吸收、分佈和代謝编辑

膽鹼酯藥物编辑

  • 由於其親水性,膽鹼酯吸收差,也不易分佈至中樞神經系統
  • 全部的膽鹼酯都會在消化道中水解,因此不適合口服
  • Acetylcholine 最容易被膽鹼酯酶水解
    • 因此需要大量靜脈注射 5-20 秒,才有可偵測的生理影響
    • 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
  • 其他三個藥物對於膽鹼酯酶皆具有抗性
  • β-甲基基團(Methacholine, Bethanechol)有助於降低藥物對於尼古丁受體的活性

非(擬)膽鹼之生物鹼藥物编辑

  • 各種服藥途徑皆有良好的吸收
  • 尼古丁,油溶性,可以透過皮膚吸收
  • 蕈毒鹼,四級銨,從消化道中吸收較不完全,卻有中樞作用
  • 透過腎臟排泄,酸化尿液有助於三級胺的清除

作用機轉编辑

活化副交感神經系統有兩個主要機制:

  • 副交感神經釋放乙醯膽鹼,刺激目標細胞的蕈毒鹼受體,改變器官功能
  • 副交感神經釋放乙醯膽鹼,刺激神經末端的蕈毒鹼受體,抑制神經傳導物質釋放
蕈毒鹼促進劑 對 AChE 的敏感性 蕈毒鹼活性 尼古丁活性 蕈毒鹼作用
心血管作用 消化道作用 泌尿道與膀胱 眼睛(局部服用) 被 Atropine 拮抗
Acetylcholine ++++ +++ +++(或 ++) ++ ++ ++ + +++
Methacholine + ++++ 無(或 +) +++ ++ ++ + +++
Carbachol 微弱 ++ +++ + +++ +++ ++ +
Bethanechol 微弱 ++ ± +++ +++ ++ +++
Mscarine 微弱 ++ +++ +++ ++ +++
Pilocarpine 微弱 + +++ +++ ++ +++

Pilocarpine 為部分促進劑

器官系統影響编辑

眼睛编辑

  • 蕈毒鹼促進劑造成虹膜括約肌收縮,使瞳孔縮小;使睫狀肌收縮,適合看近物
  • 眼房水排出

心血管系統编辑

  • 蕈毒鹼促進劑主要影響為降低周邊血管阻力與改變心跳
  • 大劑量的乙醯膽鹼會造成心跳過慢、AV node 傳導降低與低血壓
  • 蕈毒鹼刺激 M2 受體,使 pacemaker 減慢
  • 蕈毒鹼對靜脈造成的生理影響沒有如對動脈般廣泛
  • 靜脈注射最低治療濃度的乙醯膽鹼(20-50 mcg/min),造成血管擴張而致血壓降低,並因為反射而使心跳加速
    • 蕈毒鹼刺激 M3 受體,使內皮細胞釋放內皮衍化放鬆因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF) 和 NO,擴散至周圍的血管平滑肌,造成血管擴張
    • 當乙醯膽鹼濃度大於 10-7M時,會直接刺激血管平滑肌上的 M3 受體,使 IP3 產生、增加細胞內鈣離子濃度,而使血管收縮
    • 如果內皮細胞被移除或受到傷害(如動脈粥硬化),那放鬆效果就被移除,變成血管收縮(見上點)
  • 乙醯膽鹼會藉由 NO/cGMP 路徑使冠狀動脈平滑肌放鬆
  • 大部分的蕈毒鹼受體促進劑造成的生理影響皆與乙醯膽鹼相同
  • 只有 Pilocarpine 例外,如以靜脈注射服用藥物,一開始會造成低血壓效應,而後高血壓效應,因為該藥物會與節後交感神經元的 M1 受體結合,使鉀離子通道關閉,引發突觸後慢興奮電位(此影響可被 atropine 阻止)

呼吸系統编辑

  • 蕈毒鹼造成支氣管平滑肌收縮、支氣管粘膜分泌

消化道编辑

  • 增加腸道分泌與蠕動(因為平滑肌收縮)
  • 唾液腺和胃腺最受影響,胰腺和小腸腺體就沒影響這麼大
  • 蠕動增加,大部分括約肌放鬆
  • 迴腸因為缺少 M2 和 M3 受體,因此不收縮

泌尿生殖系統编辑

  • 刺激逼尿肌
  • 放鬆三角肌與括約肌
  • 人類子宮對蕈毒鹼促進劑特別不敏感

其他分泌腺编辑

  • 體溫調節汗腺、淚腺和鼻咽腺分泌

中樞神經系統编辑

  • CNS 中,兩種膽鹼性受體皆有,大腦裡以蕈毒鹼受體居多,而脊柱則以尼古丁受體居多
  • M1 受體與認知功能較有關
  • 雖然大腦中,尼古丁受體分佈較不豐富,但仍有生理影響
    • α4β2 尼古丁受體是大腦中最豐富的尼古丁受體
    • 乙醯膽鹼與尼古丁會刺激突觸前尼古丁受體,釋放神經傳導物質(glutamate,血清素,GABA,多巴胺和去甲腎上腺素)
    • 在海馬中,乙醯膽鹼透過 α3β4 尼古丁受體調節 NE 釋放
    • 在海馬與大腦皮質中,乙醯膽鹼抑制神經釋放乙醯膽鹼
    • 慢性暴露尼古丁,會使邊緣系統中神經大量釋放多巴胺,可能是菸草造成成癮的機轉;接著因為長期刺激,受體去敏化
    • α7 尼古丁受體(在周邊神經系統也有發現)可能與認知和疼痛感有關(目前正在研究此受體,以發展治療思覺失調症的藥物)

周邊神經系統编辑

  • 尼古丁對神經的親和力比對骨骼肌尼古丁受體大
  • 對交感神經和副交感神經都有影響
    • 對於心血管系統,主要是交感神經優勢
    • 對於腸胃道和泌尿道,副交感神經優勢:噁心、嘔吐、腹瀉和排尿
  • 腸外注射尼古丁後,高血壓,反社使迷走神經讓心跳降低,血壓降低,然後又刺激交感神經,使心跳加快,如此交替
  • 在糖尿病神經病變與澱粉樣變性的患者上,自身抗體攻擊自身 α3β4 尼古丁受體,造成姿態性低血壓、不太出汗、口乾、眼乾、壓感反射低下、尿滯留、便秘和射精功能異常
  • 尼古丁受體也存在於冠狀動脈、頸動脈、主動脈的傳入神經上以及頸動脈的球細胞上

神經-肌肉結合處编辑

  • 尼古丁促進劑使終板立刻去極化,增加 Na+ 和 K+ 離子的通透性

免役编辑

  • 巨噬細胞上有 α7 尼古丁受體,受尼古丁或乙醯膽鹼刺激後,抑制巨噬細胞釋放會引起發炎的細胞激素