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藥理學/抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

乙酰胆碱酯酶主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙,也存在于胆碱能神经元和红细胞中,可将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸,终止乙酰胆碱的作用。抗胆碱酯酶药可与乙酰胆碱酯酶结合,使乙酰胆碱酯酶活性受抑,导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积,产生拟胆碱作用。低剂量可逆的抗胆碱酯酶药可治疗重症肌无力和阿尔茨海默病,而难逆性抗胆碱酯酶药如有机磷脂类则主要是农业杀虫剂。

胆碱酯酶(cholinesterase, ChE)编辑

抗胆碱酯酶药(anticholinesterase agents)编辑

大部分從自主神經和本體運動神經釋放出的乙醯膽鹼最終都會被乙醯膽鹼酯酶水解而失活,而乙醯膽鹼酯酶抑制劑主要作用部位即為乙醯膽鹼酯酶,雖然有些藥物亦可以直接作用於尼古丁受體

結構编辑

  • 有三種官能基出現在此類藥物
    • 醇基,如:Edrophonium
    • 氨基甲酸酯,如:Neostigmine
    • 有機磷,如:Echothiophate
  • 合成四級銨代表藥物
Edrophonium Neostigmine Pyridostigmine
     
  • 天然三級胺代表藥物
Physostigmine
 
  • 有機磷化合物
    • 高脂溶性
    • Echothiophate:thiocholine 衍生物,有機磷化合物中作用時間最長,在水溶液中穩定
    • Soman:神經毒
    • Parathion, Malathion:皆為 thiophosphate 前驅藥,需要經過磷氧化代謝才具有活性
Echothiophate Soman Parathion Malathion
       


吸收、分佈和代謝编辑

  • Carbamates
    • 合成四級銨藥物因為不溶於脂質中,故經結膜、皮膚、腸道和肺吸收差,更不可能進入中樞神經,故口服劑量往往要比腸外注射還大很多
    • 相反的,Physostagmine 吸收良好、可以進入中樞神經,所以毒性較大
    • 上述藥物在水溶液中相對穩定,卻會被酯酶和 AChE 代謝
  • Organophosphate
    • 有機磷化合物,經由結膜、皮膚、腸道、肺和中樞神經系統吸收良好,因此毒性也較大(用於殺蟲劑效果良好)(除了 Echothiophate)
    • 承上,溶於水中比 Carbamates 不穩定,所以在環境中有較短的半衰期(相比於其他類的殺蟲劑)
    • Echothiophate,極性高,在水溶液中比其他有機磷化合物穩定,
    • Malathion 在哺乳類與鳥類中,會被迅速代謝成失活產物,除了昆蟲和魚
    • Parathion,對於人類和家畜而言,比 Malathion 毒

作用機轉编辑

  • 主要抑制 AChE,但也會抑制 butyrylcholinesterase
  • AChE 水解一個乙醯膽鹼分子,只需要 150 微秒
藥物 使用 持續時間
Alcohols
Edrophonium 重症無肌力、腸阻塞、心律不整 5-15 分鐘
Carbamates
Neotigmine 重症無肌力、腸阻塞 0.5-2 小時
Pyridostigmine 重症無肌力 3-6 小時
Physostigmine 青光眼 0.5-2 小時
Ambenonium 重症無肌力 4-8 小時
Demecarium 清光眼 4-6 小時
Organophosphate
Echothiophate 清光眼 100 小時

器官系統影響编辑

  • 主要的藥理作用在心血管與消化道系統、眼睛、骨骼肌-神經肌肉接合處
  • 由於此類藥物主要機制是放大內源性乙醯膽鹼的生理影響,故此類藥物造成的生理影響與乙醯膽鹼相似

中樞神經系統编辑

  • 低濃度下,脂溶性的抑制劑可以擴散進入中樞神經,可在腦波圖上看到改變
  • 高濃度下,會造成廣泛的抽蓄,接著可能是昏迷和呼吸中止

眼睛、呼吸道、消化道、泌尿道编辑

  • 影響與乙醯膽鹼類似

心血管系統编辑

  • 增加由交感神經與副交感神經共同支配之心臟與有乙醯膽鹼受體的細胞(心臟和血管平滑肌)的活性
  • 在心臟中,此類藥物造成的影響,與迷走神經對心臟的作用相同:心速下降、心輸出降低、心房舒張、心室舒張(部分)
  • 在血管平滑肌中,與乙醯膽鹼類似(冠狀動脈例外)
  • 在中劑量,此類藥物可以增加全身血管阻力和增加血壓(如果說四級銨化合物:交感神經節 或是脂溶性藥物:中樞交感中心)
  • 在高劑量,會有顯著心速過緩、明顯心輸出下降、低血壓

神經-肌肉接合處编辑

  • 低劑量,中度增強與加長乙醯膽鹼作用,增加肌肉收縮程度,尤其是在因為受箭毒鹼等類似神經肌肉阻斷或是重症無肌力所致肌肉虛弱
  • 高濃度,積聚的乙醯膽鹼造成肌肉顫動
  • 有些四級醯胺膽鹼酯抑制劑(例如:Neostigmine),可以直接作用於尼古丁受體

临床应用编辑

重症肌无力编辑

腹气胀和尿潴留编辑

青光眼编辑

竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒编辑

阿尔茨海默病编辑

胆碱酯酶复活药编辑