藥理學/抗心绞痛药/硝酸鹽與亞硝酸鹽

化學

食物中有很多已知有弱降血壓作用的無機硝酸鹽，但對於心絞痛沒有太多的用處。用於心絞痛的這類藥物是多元醇的簡單有機硝酸酯和亞硝酸酯。Nitroglycerin 是這類藥物的原型，且用在心血管疾病已經有超過 160 年。雖然 Nitroglycerin 是製造炸藥的材料，但用於藥物的製劑並沒有爆炸性。傳統的 nitroglycerin 舌下錠劑型會因為揮發或是被塑膠表現吸附而失去藥效，因此需要儲存在緊閉的玻璃容器。Nitroglycerin 對光不敏感。這類藥物的作用機制和毒性幾乎相通，發展耐受性可能有所不同。因此在使用硝酸鹽時，藥物動力學因素決定藥物的選擇和治療方式。

藥物動力學

肝臟有高 capacity 的有機言酸鹽還原酶，會從原藥中逐步去除硝酸鹽基團，最後使藥物失活。因此傳統的有機硝酸鹽（像是 nitroglycerin 和 isosorbide dinitrate）的口服生體可用率很低（差不多 < 10-20%）。因此需要舌下給藥以避免首度效應，可以很快地在血中達到治療濃度。Nitroglycerin 和 Isosorbide dinitrate 舌下給藥可以有效吸收，且在幾分鐘內就達到血漿中治療濃度。然而，必須透過限制總劑量以避免劑量過量，所以總持續時間很短（15-30 分鐘）。如需要較長的持續時間，就需要使用能給予足夠劑量以達到穩定血中濃度的口服劑型。口服劑型像是 pentaerythritol tetranitrate （PTEN）可以作為長效（> 6 小時）口服硝酸鹽藥物。其他 nitroglycerin 給藥方式包經皮和經臉頰吸收的緩釋劑型。

Amyl nitrate 是高揮發液體，以易碎的玻璃安瓿瓶包裝，並用防護布包裹。此安瓿瓶容易以手指壓碎，使藥物快速釋放，並透過防護布包將藥物吸入體內。吸入給藥使藥物吸收快速，避免首度效應。但因為他的氣味不宜人以及持續時間太短，現很少用於心絞痛治療。

一但被吸收，有機硝酸鹽化合物半衰期只有 2-8 分鐘，部分去硝酸鹽代謝物的半衰期較長（長達 3 小時）。Nitroglycerin 代謝物（兩個 dinitroglycerins 和兩個 monoitro forms），1,2-dinitro 衍生物能造成明顯的血管擴張，可能是口服 nitroglycerin 的藥效主要來源。Isosorbide dinitrate 的代謝物 5-mononitrate 代謝物是活性代謝物，且以當作藥物使用：口服 isosorbide mononitrate，生體可用率高達 100%。

主要在 denitrated 代謝物接上葡萄糖醛酸，並透過腎臟排泄。

藥效動力學

作用於平滑肌

經過一個世紀研究，nitroglycerin 的藥理機轉仍尚未完全清楚。基本上認為是藥物被生物活化並釋放 NO。不像 nitroprusside 和其他直接 NO donors，Nitroglycerin 需要酵素活化。Nitroglycerin 經過平滑肌中的 glutathione S-transferase 去硝酸化。粒線體中的酵素 aldehyde dehydrogenase isoform （ALDH2）（以及可能有 ALDH3）可能在活化並從 nitroglycerin 和 pentaerythritol tetranitrate 中釋放 NO 中扮演重要角色。自由的亞硝酸離子被釋放，接著變成 NO，NO（可能與 cysteine 形成複合物）與 guanylyl cyclase 的 heme 結合，活化該酵素並使 cGMP 提升。cGMP 生成是使平滑肌放鬆的第一步。PFG 或 PGI₂ 和細胞膜過極化可能也有參與。目前沒有證據表明自主神經受體會參與硝酸鹽的初步反應，但因為血壓降低會引起自主神經反射。藥物的耐受性可能是因為組織中 sulfhydrul 基團（即 cysteine）減少，只能透過 sulfhydryl 再生成藥物部分避免；治療期間，自由基的生成可能也是耐受性的機轉。近期證據表明 calcitonin gene-related peptide （GCRP）的減少，可能也跟耐受性有關。

Nicorandil 和其他幾種抗心絞痛藥物，似乎將 NO 釋放的機制和直接開啟鉀離子通道結合在一起，提供血管舒張的其他機轉

對器官系統的影響

不管肌肉原本的張力如何，Nitroglycerin 都可放鬆所有類型的平滑肌，但對心肌或骨骼肌沒有直接影響。

血管平滑肌

從大動脈到大靜脈，血管系統的所有部分均受 Nitroglycerin 而放鬆。許多證據表明靜脈反應需要的濃度最低，動脈則稍微高。心外膜冠狀動脈很敏感，但同心動脈粥樣硬化會防止明顯的擴張。當硝酸鹽使遠離病變一側的平滑肌放鬆時，偏心病變會增加血流。小動脈和毛細血管前括約肌擴張最少，部分是因為反射反應，部分是因為不同血管釋放 NO 的能力不同。

有效劑量的 Nitroglycerin 對平滑肌最主要的直接影響是明顯擴張靜脈，提高靜脈寫容量和降低心室前負荷，肺部血壓和心臟大小也會明顯降低，在沒有心臟衰竭的情況下，心輸出量也會減少。因為靜脈容量增加，姿態性低血壓和昏厥可能會明顯發生。在有同心動脈粥樣硬化或側枝血管的情況下，大的心外膜冠狀動脈擴張可以改善氧氣供給問題。顳動脈脈搏和腦膜動脈搏動相關的搏動性頭痛（throbbing headache）是 Nitroglycerine 和 Amyl nitrite 的常見影響。在心在衰竭情況下，前負荷常常異常地高，硝酸鹽和其他血管擴張劑可以降低前負荷，改善心臟衰竭。

間接影響包括動脈壓降低引起壓力感受器和賀爾蒙機制產生補償反應，常常導致心跳過快和提高心收縮力，也有可能發生鹽和水分滯留，尤其是中至長效硝酸鹽。這些補償機制可能與耐受性有關。在沒有冠狀動脈疾病的情況下，nitroglyceron 會誘導明顯的、暫時性的增加總冠狀動脈血流。部分研究指出冠狀動脈血流從流到正常組織重新分佈到缺血組織可能也是 nitroglycerin 帶來的治療影響。Nitroglycerin 亦會透過 NO 對心臟起 negative inotropic 。

其他器官的平滑肌

支氣管、消化道（包括膽道）和泌尿生殖道的平滑肌放鬆，但因為 Nitroglycerin 作用時間短，這些影響鮮少在臨床上表現出來。近幾十年，通過吸入 Amyl nitrite 和 Isobutyl nitrite（不是硝酸鹽）作為消遣（增強性能力）藥物在部分人群中漸漸流行。亞硝酸鹽在勃起組織和血管平滑肌中容易釋放 NO，並活化 guanylyl cyclase，使得 cGMP 增加，造成 myosin light chains 去磷酸化，然後肌肉放鬆，這藥理作用可以用於勃起功能障礙者。

血小板

Nitroglycerin 釋放 NO 刺激血小板中的 guanylyl cyclase，使 cGMP 增加，導致血小板寧及功能降低。不幸地，近期的臨床試驗並未顯示 nitroglycerin 在急性心肌梗塞中發揮益處。但在不穩定型心絞痛中靜脈注射 nitroglycerin 有一點益處，可能是因為藥物對血小板作用帶來的影響。

其他影響

亞硝酸鹽離子會與血紅素（含 Fe²⁺）反應，產生 methemoglobin（含 Fe³⁺）。因為 methemoglobin 對氧的親和力低，大劑量的亞硝酸鹽會導致 pseudocyanosis、組織缺氧和死亡。幸運的是，即使服用大劑量有機和無機硝酸鹽，血中亞硝酸鹽的濃度還是很低，不致使成年人有 methemoglobinemia。在嬰兒哺乳上，腸內菌落有能力將大量無機硝酸鹽轉換成亞硝酸離子。此外，亞硝酸鈉常作為醃劑用於肉類產品，像是粗鹽醃牛肉，可能會因疏忽而食入大量的亞硝酸離子而產生嚴重的毒性。

Cyanide 中毒是因為 CN^- 離子與 cytochrome 形成複合物，methemoglobin 的鐵對 CN^- 有較高的親和力。在食用 cyanide 後使用 NaNO₂ 可以使 cytochrome 再活化。Cyanomethemoglobin 再進一步以靜脈注射 Na₂S₂O₃ 解毒，最後產生毒性較少的 SCN^-，且容易被排泄。如果 methemoglobinemia 太多，就要靜脈注射甲基藍治療。不過，Cyanide 中毒的解毒劑（吸入 Amyl nitrite，外加 IV NaNO₂，接著 IV Na₂S₂O₃，如有需要 IV 甲基藍）已被 hydroxocobalamin（維他命 B₁₂ 的一種）取代，對 cyanide 的親和力很高，與之結合形成另一種形式的維他命 B₁₂

毒性和耐受性

急性不良反應

有機磷酸鹽的主要急性毒性就是他的直接血管擴張：姿態性低血壓、心跳過快和抽動性頭痛。曾經認為青光眼是禁忌，但發現在眼壓升高的情況下仍可以安全地使用硝酸鹽。如果腦內壓增加，硝酸鹽使用是禁忌。鮮少上，經皮吸收 nitroglycerin 貼片會在做體外除顫心臟電擊時燃燒，因此在做體外除顫之前，應先把貼片拿下，避免燒傷

耐受性

持續接觸硝酸鹽，平滑肌會快速耐受性。當人使用長效製劑（口服、經皮吸收）或持續靜脈輸注超過幾個小時且沒間斷，會漸漸發展出耐受性。耐受性出現的機轉目前還未完全瞭解。補充 cysteine 可能可以改善。全身性補償機制可能也是耐受性的來源，起初，交感神經明顯作用，以長效硝酸鹽治療超過一天後，水和鹽分滯留可能會漸漸改善（？）。

不是每一個 NO donors 的耐受性的一樣。比方說 Nitroprusside 即使使用很長一段時間，活性依然在。在無細胞系統中，只有在長時間暴露於高濃度 nitroglycerin 後，可溶性 guanylate cyclase 才會被亞硝基化而被抑制。相反地，以抗氧化劑治療，保護 ALDH2 與其他類似酵素，可以避免和降低耐受性。

在化工廠裡，尤其是在製作炸藥的工廠，人員可能會持續接受高劑量硝酸鹽，員工們發現每次星期一會有頭痛和頭暈的症狀,但在工廠（吸了）幾天後產生耐受性使症狀消失,週末不在工廠後，耐受性消失,下個星期一回工廠又開始頭痛（Monday diease）。目前沒有證據表明，使用短效硝酸鹽治療心絞痛會導致身體依賴性，即使是大劑量。

硝酸鹽和亞硝酸鹽的致癌性

Nitrosamines 是一個帶有 R₂-N-NO 結構的小分子，從硝酸鹽和亞硝酸鹽與胺反應產生。有些 Nitrosamines 在動物實驗中是強致癌物，雖然沒有直接證明這化合物會在人體身上產生癌症，但在流行病學研究中，發現食道癌和為癌與食物中的硝酸鹽含量有相關性。Nitrosamines 可以在菸草和吸菸中找到。目前沒有證據發現用於治療心絞痛的小劑量硝酸鹽會在人體上產生明顯 Nitrosamines。

臨床影響

影響	作用機轉與結果
潛在益處
降低心室體積	降低做功與心肌需氧量
降低新房壓力
降低心臟排空時間
心外膜冠狀動脈血管擴張	減緩冠狀動脈痙攣
增加側枝循環	改善缺血的心肌灌注
降低左心室舒張壓	改善心內膜下灌注
潛在壞處
反射性心跳過速	增加心肌需氧量、降低舒張期灌注時間和冠狀動脈灌注
反射性收縮力增強	增加心肌需氧量

Effort Angina

• 降低靜脈血回流到心臟，減少心內體積
• 動脈壓將低
• 心室內壓力降低和左心室體積降低，因而降低 wall tension（Laplace relation）
• 降低心肌對氧的需求
• 在極少數情況下，過度反射性心動過速和收縮力增加會導致心肌需氧量的反常增加
• 冠狀動脈內，靜脈內或舌下給硝酸鹽可以持續增加大心外膜冠狀動脈的口徑，除非被同心動脈粥樣硬化阻塞
• 冠狀動脈阻力降低，但程度較小
• 如果因為靜脈回流減少導致心輸出量減少，則全身性途徑使用的硝酸鹽可能可以降低冠狀動脈的總體血流量（以及減少心肌氧消耗）
• 氧氣需求的減少是緩解心絞痛的主要機制

變異型心絞痛

心外膜冠狀動脈平滑肌放鬆和減緩冠狀動脈痙攣

不穩定型心絞痛

硝酸鹽用於治療 ACS 的不穩定型心絞痛十分有用，但是其有益的確切機制尚不清楚。

臨床使用

因為它的起效速度快（1-3 分鐘），nitroglycerin 舌下錠是最常用於立即治療心絞痛，也因為它的作用時間短（不超過 20-30 分鐘），所以不適合維持治療。靜脈注射 nitroglycerin 的起效時間也很快（幾分鐘），但輸注一停止，藥就沒效了，因此臨床上 IV nitroglycerin 只用於治療嚴重復發休息心絞痛。慢吸收 nitroglycerin 劑型，包括臉頰吸收、口服劑型和經皮吸收劑型，這些劑型可以提供較長的治療濃度，但也會發展出耐受性。

雖然經皮吸收可以提供 nitroglycerin 治療濃度長達 24 小時或更多，但其對血液動力學造成的影響不會持續超過 8-10 個小時。緩釋 nitroglycerin 劑型用於心絞痛維持治療會受耐受性限制，因此，長效和緩釋劑型之間至少應有8小時的無使用硝酸鹽時間，以減少或預防耐受性。