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藥理學/四环素类(tetracyclines)及氯霉素类(chloramphenicols)

四环素类(tetracyclines)及氯霉素类(chloramphenicols)药物属广谱抗生素(broad-spectrum antibiotics),它们是革兰阳性菌和阴性菌的快速抑菌剂,对立克次体、支原体和衣原体也有较强的抑制作用,四环素类药物尚可抑制某些螺旋体和原虫。

四环素类编辑

四环素类可分为天然品和半合成品两类:

  • 天然品:四环素(已淘汰)、土霉素、金霉素
  • 半合成品:强力霉素(多西环素)、二甲胺四环素(米诺环素)

共同特性:

  • 化学结构基本相同,均为氢化骈四苯的基本母核
  • 是酸、碱两性的晶形物质,能和酸或碱结合为不溶性盐类.碱性溶液易破坏,酸性溶液稳定.一般常用盐酸盐
  • 抗菌谱基本相同,对不同菌株,敏感性有差异

抗菌作用特点编辑

抗菌谱广

  • 革兰氏阳性菌:<青霉素、先锋霉素
  • 革兰氏阴性菌:<氨基甙类(对伤寒、结核、绿脓杆菌无效)
  • 立克次体、螺旋体、衣原体、支原体
  • 放线菌
  • 阿米巴原虫

体内过程编辑

  • 吸收迅速,有限度(不完全)钙、镁、铝、铁妨碍吸收.服后2-4小时达高峰,维持6-8小时,吸收不完全,超过0.5克/次,一般不吸收;钙、镁、铝、铁离子,可与药物形成络合物,妨碍吸收,使四环素类疗效下降。
  • 分布于全身,胆汁中高,原形由肾排出:
    • 入血后可分布于全身各组织,并能沉积于骨及牙组织中,但不易透过血脑屏障,胆汁浓度可高达血浓度10-20倍。
    • 在肠可形成肠肝循环。
    • 主要由肾排泄.。

作用机制编辑

四环素是速效抑菌剂:

  • 主要是作用于细菌核蛋白体30S亚基,抑制始动复合物的形成
  • 抑制aa-tRNA与A位结合,阻止肽链延伸,从而干扰细菌蛋白质的合成而产生抑菌
  • 使细胞膜通透性改变,胞内物质外漏,抑制DNA复制                       

耐药性编辑

临床应用编辑

  • 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病(恙虫病、斑疹伤寒)首选。
  • 对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌所致感染,如:百曰咳、痢疾.肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道、胆道感染。为次选。
  • 肠内阿米巴病,抑制肠内细菌,干扰阿米巴原虫营养(土霉素)。

不良反应编辑

  • 胃肠道反应:口服后恶心、呕吐、腹胀、腹泻;静注浓度过高导致静脉炎
  • 二重感染(菌丛交替症)指在抗菌素应用中,第二种菌种的重复感染。在正常人的口腔、鼻咽部、肠道等处有多种细菌(包括致病菌和条件致病菌),这些细菌处于相互制约的对立统一关系,他们处于平衡的共生状态。若长期使用广谱抗菌素,敏感细菌抑制,菌丛平衡破坏,不敏感的菌株霉菌,抗药菌株则可乘机侵入体内生长繁殖,当病人的抵抗力,尤其是免疫力下降时则引起二重感染,如鹅口疮,伪膜性肠炎等白色念珠菌感染。
  • 抑制骨、牙生长:四环素在妊娠后期和七岁以下儿童使用,由于其能与新形成的牙、骨中所沉积的钙相结合,从而影响牙齿发育和骨骼生长,引起牙齿变黄
  • 其它
    • 大剂量:2g/日以上,可造成严重肝损害
    • 维生素B的缺乏:抑制维生素B产生的大肠杆菌
    • 过敏反应:皮疹、荨麻疹、湿疹

氯霉素类编辑

氯霉素是从一种链丝菌培养液中提取的抗菌素,为左旋体。

抗菌作用及应用编辑

  • 对革兰氏阴性杆菌最强,其中伤寒、流感、副流感、百日咳较强
    • 治疗伤寒、副伤寒首选
    • 治疗以革兰氏阴性菌为主的感染,如:杆菌性肺炎、腹膜炎、泌尿道感染和脑膜炎(需静滴注)。
  • 对革兰氏阳性菌:<青霉素和四环素。对革兰氏阴性球菌:首选是青霉素,但对青耐药或过敏者亦可用。
  • 对立克次体、衣原体有效、用于立克次氏体病如斑疹伤寒、恙虫病和沙眼。

体内过程编辑

  • 吸收良好,分布全身。口服三十分钟达有效浓度,2小时达高峰,吸收后分布全身组织及体液,但脑膜炎时血浓度约等于脑脊液浓度。
  • 肝内解毒,由肾排泄主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而解毒, 90%氯霉素通过肾小管分泌入尿,5~15%以原形由肾排泄。

作用机制编辑

为速效抑菌剂。主要与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制细菌蛋白质的合成。它与核糖体的50S亚基A位结合,抑制肽酰基转移酶的转肽反应,使核糖体部位的肽链不能向新结合在A位上的氨基酸转移,因此阻止肽链的延伸而蛋白质合成停止。

抗药性编辑

对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌可产生,但抗药性发生慢,较少,可自动消失。

不良反应编辑

  • 抑制骨髓造血功能,主要有两型:
    • 可逆性骨髓抑制:表现骨髓红细胞的成熟受阻,外周血液中白细胞减少,血小板、白细胞、粒细胞减少,该反应与剂量大小和疗程有关,为可逆性反应。
    • 再生障碍性贫血白细胞减少,红细胞、血小板少,与剂量和疗程无关,不可逆,属变态反应。原因:抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。
  • 灰婴综合症:新生儿、早产儿肝中葡萄糖醛酸转移酶活性低,肝解毒功能不良,加之肾脏排泄功能差,易引起氯霉素蓄积中毒,使细菌蛋白质合成受抑制,氨基酸(体内)增加,引起急性中毒。
  • 其它
    • 消化道反应:恶心、呕吐、腹泻
    • 过敏反应
    • 二重感染

注意事项编辑

  • 定期检查血象(治疗前,48小时后,结束时)WBC 4000/mm以下,网织红细胞0.5%以下,停药
  • 与降糖药,抗凝药合用时,应注意查血糖和凝血酶时间,防药效及毒性增加
  • 肝肾功能不良,G-6PD缺乏,婴儿、孕妇、乳妇应慎用
  • 控制疗程和剂量<二个月