藥物化學/抗癌藥/癌症與細胞傳遞概要

致癌基因與訊息傳遞编辑

  • 致癌基因轉譯的蛋白質通常為受體,在細胞表面上與生長或生存因子結合,結合後促發下游訊息傳遞路徑,促進細胞生長、分裂或引起計畫性細胞死亡(apoptosis)
  • 若致癌基因突變,會使細胞不正常生長與分裂,變成癌細胞
  • 第一個人類致癌基因在 1982 年被發現,直到今天已發現超過 500 個基因與致癌有關,大致可分成:
    • 致癌基因(RAS, RAF, PI3KCA);抑癌基因(P53, PTEN)
    • BRCA1 和 BRCA2 基因如果突變或變異,DNA 修復功能失去,使細胞無法即時修復有問題的 DNA ,有問題的 DNA 可能讓細胞不正常不受控制增長
    • 轉譯 chaperone HSP90, histone deacetylase 等會影響 DNA 表現的蛋白質之基因
    • 調控癌細胞附近環境的相關基因
  • 正常細胞如發現自己的基因有異狀,會立即修復,無法修復就執行程序性細胞死亡,避免有問題的基因對細胞造成不良影響,然癌細胞因為參與監測和修復的基因變異,使得沒辦法檢查是否有異狀、無法修復受損之處、無法啟動計畫性細胞死亡
  • VHL 基因突變,刺激細胞分泌血管內皮細胞生長因子,促進血管新生,幫助癌細胞存活
  • EFGR, HER2, FGFR2, PDGFR, TGF-αR2, MET, KIT, RAS, RAF, PI3KCA 和 PTEN 基因突變,使細胞無限制合成會與生長因子結合的受體,或是活化受體
  • K-RAS, B-RAF 基因突變使癌細胞能在低濃度葡萄糖環境下生存
  • MYC, BCL2 基因,使細胞無法正常調節細胞週期,或是細胞自噬

Kinases 在癌細胞裡扮演的角色编辑

近代許多抗癌藥物研究集中在訊息傳遞路徑上,尤其是激酶(Kinases)。蛋白質激酶(protein kinases, PTKs)以 ATP 作為磷酸來源,磷酸化蛋白質上特定的氨基酸,蛋白質結構因而變化,使蛋白質有活性或失去活性(類似開關概念)

 
Protein phosphorylation

根據 PTKs 會催化的氨基酸,可大致分成三類:

  • Tyrosine kinases(TKs):磷酸化酪氨酸上的苯上 OH 基團
  • Serine-theronins(Ser-Thr) kinases:磷酸這兩個氨基酸上的醇基
  • Histidine kinases:磷酸化組氨酸上的氮原子